Fachthema

Neoadjuvante Chemotherapie (NAC) beim Mammakarzinom

Kann eine Vakuum-assistierte Biopsie die Operation nach NAC ersetzen?

Leading Opinions, 28.11.2019

Autor:
PD Dr. med. Christoph Tausch
Facharzt Chirurgie FMH
Brust-Zentrum Zürich
E-Mail: c.tausch@brust-zentrum.ch

Onkologie

Die neoadjuvante Chemotherapie (NAC) ist bei hoch proliferativen Tumoren etabliert; es wird dabei in mehr als 50% der Fälle eine pathologische Komplett-Response (pCR) erreicht. Derzeit wird geprüft, ob durch eine Vakuum-assistierte Biopsie (VAB) die pCR exakt vorausgesagt werden kann, um in so manchen Situationen zukünftig auf den offenen Brusteingriff verzichten zu können.

Wurde NAC anfangs vor allem dafür verwendet, lokal fortgeschrittene Mammakarzinome operabel zu machen oder später bei ursprünglich grossen Tumoren eine Brusterhaltung zu ermöglichen, so steht heute neben grossen Tumoren die Indikation im Vordergrund, hoch proliferative Mammakarzinome wie das HER2-positive und das tripelnegative Mammakarzinom neoadjuvant zu behandeln.
Dabei möchten wir in möglichst grosser Zahl eine pCR erreichen. pCR ist ein wichtiger prognostischer Faktor für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben und wird als Surrogatparameter für die Prognose verwendet. In entsprechenden Studien konnte für das HER2-positive Mammakarzinom eine pCR-Rate bis zu 66% und für das tripelnegative Karzinom eine pCR-Rate von 58% erreicht werden. Bei schlechtem Ansprechen besteht die Möglichkeit, im Verlauf der neoadjuvanten Therapie das Regime zu ändern.
Schliesslich können wir heutzutage bei ausreichendem Ansprechen ursprünglich befallener Lymphknoten in der Axilla einem Teil unserer Patientinnen die Axilladissektion ersparen und damit höhere Morbidität vermeiden.
Die uns zur Verfügung stehenden radiologischen Methoden können die pCR nicht exakt voraussagen. Die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomografie (MRT) der Mamma erzielt zwar die beste Sensitivität, aber auch diese liegt nur bei 75%.
Abhängig vom verwendeten Chemotherapieschema und vom Tumortyp sind unterschiedliche Ansprechmuster bekannt. Beim konzentrischen Schrumpfen des Tumors ist eine Vorhersage der pCR einfacher, beim mottenfrassartigen Zurückdrängen des Tumors können im gesamten ursprünglichen Tumorvolumen Gewebsinseln zurückbleiben, was die pCR-Vorhersage erschwert. Deshalb ist noch immer die operative Entfernung des ehemaligen Tumorareals Therapiestandard.
Auf der anderen Seite ist es mit VAB möglich, grossvolumige Gewebszylinder zu generieren. So wird die stereotaktische Vakuumbiopsie zur diagnostischen Abklärung von suspekten Mikrokalzifikationen in der Brust standardmässig eingesetzt, womit bei vielen Patienten die offene Gewebsentnahme entfallen kann.
Des Weiteren werden derzeit weltweit mehrere randomisierte Studien durchgeführt mit der Fragestellung, ob nach stereotaktischer Diagnose eines «Low grade»-DCIS (duktales Carcinoma in situ) auf die Operation verzichtet werden kann.

Feasibility-Studien

Seit Kurzem wird durch verschiedene Studiengruppen versucht, mit Biopsien des ehemaligen Tumorareals Residualgewebe nachzuweisen, um die Ergebnisse mit der Operation zu vergleichen. Die Resultate aus insgesamt kleinen Patientenkollektiven sind sehr unterschiedlich, mit einer Falsch-negativ-Rate (FNR) zwischen 5% und 49% (Tab. 1).
Heil et al. untersuchten 164 Patientinnen, die in einer Multicenterstudie der German Breast Group prospektiv erfasst wurden. Nach neoadjuvanter Chemotherapie wurde aus dem Tumorbett entweder eine Stanzbiopsie oder eine VAB entnommen. Dann erfolgte die standardmässige Operation. Eine pCR wurde bei 93 Patientinnen (56,7%) im Operationspräparat gefunden. Die FNR betrug bei der minimal invasiven Biopsie 49,3%. Wenn ein Clip im Tumorbett gelegen war, war die Vorhersagekraft der Vorbiopsie höher. Bei den Patientinnen, die eine stereotaktisch geführte VAB erhielten, zeigte sich kein falsch negatives Ergebnis. Auch wenn die Gesamtgenauigkeit der Untersuchung ungenügend war, zeigen einzelne Subgruppen potenzielle Möglichkeiten, dass dieses Konzept recht behält.
In einer eigenen monozentrischen Untersuchung konnte Heil dann zeigen, dass die FNR bei jenen Patientinnen nur bei 4,8% lag, bei denen der Pathologe tatsächlich Tumornarben im Lymphknotengewebe fand.
Kuerer et al. untersuchte in einer Feasibility- Studie 40 Patientinnen, die ein HER2-positives oder ein tripelnegatives Mammakarzinom aufwiesen. Die Patientinnen, die alle einen Clip im Tumorbett hatten, wurden vor der Operation mittels Feinnadelbiopsie oder VAB biopsiert. Die FNR betrug 5%.
Aufgrund der bisher vorliegenden Daten sind derzeit weltweit mehrere Studiengruppen dabei, dieses Konzept auf seine Wertigkeit zu prüfen (Tab. 2).
Die bisher grösste Untersuchung ist die Multicenterstudie der GBG (RESPONDER). Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die FNR bei einer geplanten Zwischenauswertung über 17% betrug.
Die Subgruppenanalyse zeigte, dass bei Verwendung einer 7g-Biopsienadel keine falsch negativen Ergebnisse auftraten. Des Weiteren lag die FNR bei niedrigen 6,2%, wenn gemäss Bildgebung eine Komplettremission erreicht wurde.

Die VISION-I-Studie

Die VISION-I(SAKK 23-18/ABCSG-54)- Studie (Tab. 3) widmet sich auch der Prüfung dieses Konzepts. Dabei sind in Schweiz und Österreich an die 30 Zentren interessiert, an dem Protokoll teilzunehmen.
Patientinnen, die sich aufgrund der Tumoreigenschaften für eine neoadjuvante Chemotherapie qualifizieren, werden bereits zu diesem Zeitpunkt gescreent. Alle Patientinnen werden vor der Chemotherapie einem Brust-MRI unterzogen und in die Tumormitte wird ein Clip implantiert. Ausserdem können bereits zu diesem Zeitpunkt mittels Blutuntersuchung Basiswerte für translationelle Projekte dieser Studie bestimmt werden.
Die neoadjuvante Chemotherapie erfolgt nach Wahl des Behandlers. Zumindest einmal, zur Therapiemitte, wird eine Ultraschalluntersuchung des Tumorareals durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wird einerseits anhand des Residualvolumens des Tumors der Effekt der Chemotherapie überprüft. Andererseits wird dabei festgestellt, ob der Clip weiterhin in der Tumormitte positioniert ist.
Liegt nach Abschluss der NAC eine klinische Komplettremission vor, so wird diese noch durch ein Brust-MRI bestätigt. Ist auch im MRI kein Residualgewebe nachweisbar oder liegt ein unsicherer Restbefund vor, dann kann die Patientin in das Protokoll aufgenommen werden. Sie erhält unmittelbar vor der Operation, idealerweise bereits in Narkose, eine VAB des Tumorbetts. Ist der Clip im Ultraschall nicht identifizierbar, so kann die VAB vor der Operation stereotaktisch erfolgen, was allerdings nicht während derselben Narkose möglich ist.
Damit der Operateur beim Eingriff besser orientiert ist, wird im Anschluss an die VAB eine Markierungsnadel in die Biopsiehöhle der VAB gelegt.
Unmittelbar danach erfolgt die konventionelle Operation. Die entnommenen Gewebe aus beiden Interventionen werden vom Pathologen miteinander verglichen. Primärer Endpunkt der Untersuchung ist die Sensitivität der VAB.
Sekundäre Endpunkte sind der positive und negative Vorhersagewert und die Spezifität, die Bedeutung der klinischen Brustkrebssubtypen, die Wertigkeit des entfernten Clips und die Korrelation der Sensitivität mit dem Ansprechen in der Axilla.
Bei VISION I wurden nach Bekanntwerden des Studienabbruchs von RESPONDER noch Adaptionen am Protokoll vorgenommen, um eine hohe Sensitivität der VAB zu gewährleisten. Es werden nur Patientinnen mit Luminal-B-Tumoren, HER2-positiven und tripelnegativen Karzinomen eingeschlossen.
VISION I fordert als einzige Studie ein Brust-MRI vor und nach der Chemotherapie, bei der eine radiologische CR ersichtlich sein muss. In VISION I wird ein Gel- Clip verwendet, um eine bessere sonografische Sichtbarkeit nach Abschluss der Chemotherapie zu erreichen. Es ist eine Mindestanzahl der entnommenen Biopsiezylinder vorgegeben (stereotaktisch 12 Zylinder mit 10G/11 G, sonografisch 10 Zylinder mit 7G/8G).
Bei der richtigen Patientenselektion und bei Einhaltung aller dieser Massnahmen sind wir optimistisch, dass uns der Nachweis gelingt, dass im Fall einer radiologischen Komplettremission eine VAB gegenüber der Operation gleichwertig ist.
Der Studienstart für dieses spannende länderübergreifende Protokoll erfolgt Anfang 2020.

Literatur: