18. Post ADA-/Endocrine-Symposium

Technische Hilfsmittel oder funktionelle Heilung bei Diabetes?

Leading Opinions

31.10.2019

Neben technischen Innovationen, wie Sensoren zur kontinuierlichen Blutzuckermessung und automatisierten Insulinabgabesystemen, wird auch an biologischen Lösungen zur funktionellen Heilung des Diabetes mellitus geforscht. Fast überall ist die Gefahr einer Abstossungsreaktion gross. Die besondere Herausforderung ist deshalb die Verpackung der insulinproduzierenden Zellen. <hr /> <h2>Kontinuierliches Blutzuckermonitoring</h2> Moderne Diabetes-Technologien wie Sensoren für ein kontinuierliches Blutzuckermonitoring (CGM) werden immer häufiger und über alle Altersklassen hinweg eingesetzt, das zeigt eine Analyse des US-amerikanischen T1D-Exchange-Registers.1 Dabei zeigen die Studienergebnisse eindeutig, dass Patienten mit einem CGM von einer besseren Blutzuckerkontrolle profitieren und weniger Hypoglykämien haben – und zwar unabhängig davon, ob sie einen Typ-1- (DM1) oder einen Typ-2-Diabetes (DM2) haben.2 «Die Voraussetzung ist aber, dass der Sensor regelmässig, d. h. über 80 % der Zeit eingesetzt wird», sagte Prof. Dr. med. Lia Bally, Leiterin Forschung an der Universitätsklinik für Diabetologie und Endokrinologie, Ernährungsmedizin und Metabolismus am Universitätsspital Bern, anlässlich des 18. Post ADA-/Endocrine-Symposiums in Bern. Die Genauigkeit der CGM-Geräte wird häufig kritisiert. Dabei geht oft vergessen, dass ungenaue Messungen auch bei herkömmlichen Blutzucker(BZ)-Messgeräten vorkommen, wie eine Studie zeigte.3 «Ungenaue Messungen treten bei den Sensoren vor allem im hypoglykämischen Bereich auf», sagte die Spezialistin. Aber auch hier gibt es Fortschritte: Die Messwerte des neuen «DEXCOM G6» beispielsweise seien nun auch bei niedrigen Blutzuckerwerten genauer geworden. Zu wenig altersfreundlich Eine wichtige Studie, die am diesjährigen ADA-Kongress in San Francisco vorgestellt wurde, ist die randomisierte kontrollierte WISDM-Studie (Wireless Innovation for Seniors with Diabetes Mellitus). Über 6 Monate wurde der Einsatz des CGM-Systems «DEXCOM 5» im Vergleich zur Standard- BZ-Messung bei mehr als 200 Senioren ≥60 Jahre mit DM1 untersucht.4 Dabei konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem CGM deutlich seltener hypoglykämische Sensorglukosewerte (<3,9 mmol/l) aufwiesen (primärer Studienendpunkt) als jene mit Standard-BZ-Messungen (–27 Minuten, p<0,001). Darüber hinaus traten unter CGM weniger schwerwiegende Hypoglykämien auf und der Blutzucker war insgesamt besser kontrolliert. «Wenn man sich vorstellt, dass in circa 15 Jahren ein Viertel der Schweizer Bevölkerung über 65 Jahre alt ist, dann sind diese Technologien aus meiner Sicht wirklich relevant», sagte Bally. Bis sie auch wirklich altersfreundlich sind, müssen aus der Sicht der Referentin aber noch verschiedene Anpassungen vorgenommen werden. Als Beispiel nannte sie die Option, die Schriftgrösse auf dem Bildschirm der BZ-Messgeräte anzupassen und die Applikation zu vereinfachen. Insgesamt verläuft die technische Weiterentwicklung der Sensoren rasant. Dabei zeichnet sich ein Trend in Richtung von Einmalsensoren ab. Neben sogenannten «interoperable sensors», die mit verschiedenen Pumpen und Closed-Loop-Systemen verlinkt werden können, soll der Abbott «FreeStyle Libre 3» neben Glukose auch weitere Metaboliten messen können. Welche das sein werden, ist bislang nicht bekannt. Die Referentin vermutet, dass es sich dabei am ehesten um Beta-Hydroxybutyrat und Laktat handelt. Dringend nötig wäre auch eine Verbesserung der Klebstoffe, mit denen die Sensoren auf der Haut befestigt werden. «Wir sehen bei unseren Patienten häufig Hautprobleme», sagte sie. Time in Range oder HbA1c? Ein wichtiges Thema am ADA-Kongress war auch, ob sich die Blutzuckereinstellung angesichts der technologischen Hilfsmittel zukünftig an der CGM-definierten Zeit im Zielbereich («time in range», TiR) orientieren soll oder weiterhin am HbA1c. Bislang ist das HbA1c der einzige validierte Messwert zur Risikoeinschätzung diabetischer Spätfolgen. Dennoch war interessant, dass eine retrospektive Datenanalyse der DCCT-Studie, die am ADA-Kongress präsentiert wurde, eine inverse Korrelation zwischen der TiR und diabetischen Spätkomplikationen wie Retinopathie und Mikroalbuminurie zeigen konnte.5 «In der Praxis wie auch in der Forschung wird man auch in naher Zukunft beide Parameter gemeinsam messen», sagte Bally. Damit bei der Verwendung der neuen Diabetes-Technologien alle ein und dieselbe Sprache sprechen, ist eine Standardisierung der Messwerte, der grafischen Darstellungen und der Zielwerte erforderlich. Entsprechende Empfehlungen wurden im Anschluss an den Advanced Technologies & Treatments for Diabetes Congress (ATTD) in einem Konsensus-Report publiziert.6 Bei Hybrid-Closed-Loop-Systemen die Patienten gut schulen Neben dem CGM werden zunehmend auch sogenannte Hybrid-Closed-Loop-(HCL)-Systeme in der Diabetesbehandlung zum Einsatz kommen. Dabei handelt es sich um automatisierte Insulinabgabesysteme, die vor den Mahlzeiten einen aktiven Input des Patienten benötigen: entweder die Abgabe eines Insulinbolus mittels Eingabe der Kohlenhydrate oder vereinfachte Varianten mit Mahlzeitenankündigung ohne Kohlenhydrat- oder Boluseingabe. Das erste HCL-System, das 2016 in den USA zugelassen wurde und seit Mai dieses Jahres von allen Diabetologen in der Schweiz an Personen mit DM1 über 7 Jahre abgegeben werden kann, ist das «Minimed 670G» von Medtronic. Es verfügt über einen manuellen und einen Automodus. Im Automodus gibt das System alle 5 Minuten, basierend auf dem CGM, einen Insulinmikrobolus ab. «Die Möglichkeiten des Patienten sind auf die Eingabe der Mahlzeiten- Kohlenhydrate beschränkt sowie die Festlegung der aktiven Insulinzeit», sagte Bally. Korrekturen werden vom System vorgeschlagen und können vom Anwender nicht beeinflusst werden. Das System arbeitet mit zwei Zielwerten. Der übliche Zielwert liegt bei 6,7 mmol/l und bei Sportausübung kann ein höherer Zielwert (8,3 mmol/l) gewählt werden. Eine Studie, die das HCL-System bei mehr als 80 Patienten mit DM1 untersuchte, zeigte allerdings, dass fast 50 % der Anwender den Automodus nach einem Jahr nicht mehr nutzten.7 Vielversprechender scheint das «Control IQ Hybrid Closed-Loop»-System (Dexcom G6 Sensor mit «t:slim X2»-Pumpe) zu sein, welches in der «International Diabetes Closed Loop»-Studie (iDCL-Zulassungsstudie) evaluiert wurde. Alle randomisierten Teilnehmer beendeten die 6-monatige Studie. Das «Control IQ Closed-Loop»-System war der konventionellen Therapie in allen untersuchten Endpunkten (TiR, HbA1c etc.) überlegen. «Einer der Hauptunterschiede zwischen den beiden HCL-Systemen ist, dass das Control-IQ-System mit einem prädiktiven Algorithmus arbeitet und sich deshalb schneller anpassen kann», erklärte Bally. Zusätzlich gibt das System eigenständig Korrektur-Insulinboli ab, und der Patient hat mehr Möglichkeiten, aktiv zu intervenieren. Eine wichtige Limitation der HCL-Systeme ist die suboptimale postprandiale Kontrolle, besonders bei kohlenhydratreichen Mahlzeiten. Der Hauptgrund dafür ist der verzögerte Wirkungseintritt des subkutan verabreichten Insulins, bei dem erst nach 60–90 Minuten maximale Insulinspiegel im Blut erreicht werden. Dies führe oft dazu, dass in der frühen postprandialen Phase die BZ-Werte zu hoch seien und anschliessend das Hypoglykämierisiko ansteige. «Mit einem HCL-System ist der frühe Essensbolus deshalb noch wichtiger als ohne», sagte Bally. Zudem müssten die Patienten, die ein solches System verwenden, gut geschult werden. <h2>Biologische Heilungsansätze</h2> Bis jetzt existiert kein Insulinersatz-System, das mit dem menschlichen Pankreas konkurrieren kann. Parallel zu den neuen Entwicklungen in der Diabetesbehandlung wird deshalb intensiv an einer biologischen Lösung zur Heilung des DM gesucht. Dabei konzentriert sich die Forschung auf zwei Ansätze: die Entwicklung von Betazellen aus embryonalen oder induzierten pluripotenten Stammzellen und die Transplantation von Inselzellen. Die Prozesse, um aus Stammzellen insulinproduzierende Betazellen herzustellen, sind allerdings sehr komplex und die Funktion ist jener von normalen Betazellen unterlegen.8 Dennoch liess sich an Mäusen zeigen, dass ein DM damit heilbar ist. «Die ideale Lösung wäre, mesenchymale Stammzellen aus dem Fettgewebe zu embryonalen Stammzellen umzuprogrammieren und in Betazellen zu differenzieren », sagte Prof. Dr. med. Henryk Zulewski, Leiter der Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie am Zürcher Stadtspital Triemli. So könnte man dem Patienten seine eigenen Zellen übertragen und es gäbe keine Probleme mit der Immunabwehr. Während der mehrwöchigen In-vitro-Behandlung entwickeln die Zellen jedoch ein neoplastisches Potenzial. Aus diesem Grunde müssen sie verkapselt werden. «Das Problem der Autoimmunität bei Typ-1-Diabetes wird dadurch aber nicht gelöst», sagte der Spezialist. Das bedeutet, auch die neuen Zellen müssen vor einem Angriff des eigenen Immunsystems geschützt werden. Alternative Möglichkeiten sind eine allogene Inselzelltransplantation oder die Transplantation von insulinproduzierenden Zellen des Schweins. Bei beiden Methoden stellt die Verkapselung wegen der zu erwartenden Abstossungsreaktion ebenfalls eine Herausforderung dar. Erste Versuche bei Mäusen mit Alginatkapseln, die humane pankreatische Vorläuferzellen enthielten, die nach ihrer Differenzierung Insulin freisetzten, waren vielversprechend. Bei Menschen liessen sich die Ergebnisse allerdings nicht reproduzieren. «Das Device war von Fibrosezungen umschlungen und die Zellen waren vermutlich infolge einer Hypoxie mehrheitlich abgestorben», so der Experte. Durch eine Veränderung der chemischen Zusammensetzung der Alginatkapsel konnte die Fibrosierung zwar reduziert werden, die Überlebensdauer ist mit ca. 4 Monaten aber weiterhin beschränkt.9 Trotzdem soll das Device mit finanzieller Unterstützung der Pharmaindustrie weiterentwickelt werden. Die bisher untersuchten Devices sind nicht an das Gefässsystem angeschlossen, sondern werden subkutan implantiert. Die insulinproduzierenden Zellen sind jedoch auf Sauerstoff angewiesen, wie auch in einer zweiten tierexperimentellen Studie gezeigt wurde. Die dabei untersuchte Kapsel enthielt zusätzlich Sauerstoff, was die Lebensdauer der insulinproduzierenden Zellen massiv verlängerte.10 Medikamentöse Immunsuppression oder genetische Modifikation? «Für die Xenotransplantation spricht, dass die neonatalen und adulten Inselzellen von Schweinen im Tiermodell gut funktionierten », sagte Zulewski. Von Vorteil sei auch, dass es genügend Material gebe und das Insulin eine grosse Ähnlichkeit mit menschlichem Insulin aufweise. Schweine tragen jedoch Enteroviren, die für den Menschen ein Problem darstellen können. Ein weiteres Risiko sind die bei Xenotransplantationen besonders dramatisch verlaufenden Abstossungsreaktionen. Als Alternative zu einer medikamentösen Immunsuppression wird deshalb die genetische Modifikation von Schweinen untersucht. «Es ist bereits gelungen, transgene Schweine mit humanen Oberflächenantigenen zu kreieren, die vom Immunsystem nicht sofort erkannt werden», so der Spezialist. Das Vorgehen führe aber zu ethischen Problemen. Auf der anderen Seite hätte man ein Reservoir, nicht nur für Pankreaszellen, sondern auch für andere Organe, die dringend für den Menschen benötigt würden. <h2>Diabetischer Fuss: zu spät erkannt und nicht fachgerecht behandelt</h2> Verschiedene Vorträge am ADA-Kongress widmeten sich der diabetischen Neuropathie, insbesondere dem diabetischen Fusssyndrom (DFS), einer häufigen Diabeteskomplikation. Wie die SEARCH-Studie zeigte, ist die Prävalenz peripherer Neuropathien mit bis zu 20 % bei jungen Menschen mit DM2 besonders hoch.11 Auch die Behandlungskosten sind enorm. Allein die direkten Behandlungskosten dürften in der Schweiz pro Jahr zwischen 190 und 445 Millionen Franken betragen, wie Dr. med. Marc Egli, Facharzt für Endokrinologie und Diabetologie am Centre Médicale in Epalinges, anhand eigener Berechnungen zeigte. Durch ein verbessertes Management der Risikofaktoren und ein frühzeitiges Screening liesse sich ein DFS in vielen Fällen verhindern. Entsprechende Screening- Instrumente, wie beispielsweise der «Michigan Neuropathy Screening Instrument Index (MNSI)» oder der «Neuropathy Disability Score (NDS)» existieren. «Die Diagnose wird allerdings anhand des klinischen Befundes gestellt und den Behandlern fehlt es häufig an der nötigen Erfahrung », so Egli. Bislang ist eine gute BZ-Kontrolle die einzige Strategie, mit der das Auftreten oder die Progression einer diabetischen Neuropathie verhindert oder verzögert werden kann. Versuche, andere Pathomechanismen, die zur Entstehung der diabetischen Neuropathie beitragen, zu beeinflussen, haben in Tiermodellen teilweise zu positiven Resultaten geführt, liessen sich beim Menschen aber nicht bestätigen. Ein möglicher Nutzen wird der Nahrungsergänzung mit Alpha-Lipoinsäure zugeschrieben.12 Die European Federation of Neurological Societies (EFNS) hat 2010 Guidelines zur Behandlung neuropathischer Schmerzen publiziert.13 Ein aktueller systematischer Review kommt zum Schluss, dass die dort empfohlene First-Line-Therapie mit Pregabalin und Duloxetin weiterhin Gültigkeit habe.14 Studien, die neuere Behandlungsansätze, beispielsweise mit Opioiden und Cannabis untersuchten, waren nur von beschränktem Erfolg.15, 16 Die Behandlung neuropathischer Schmerzen ist nach wie vor eine grosse Herausforderung. Wie ein systematischer Review zeigt, ist der individuelle Behandlungserfolg schwer vorauszusagen, oftmals bleibt er aus.16 Einschränkend ist zu sagen, dass die Schlussfolgerungen des systematischen Reviews aus indirekten Vergleichen stammen und die Beobachtungsdauer der Studien auf max. 12 Wochen beschränkt war. «Bei ausgewählten Patienten könnte sich ein Versuch mit Opioiden oder Cannabis lohnen», so der Referent. Die Behandlung erfordere aber ein engmaschiges Follow-up. Obwohl internationale Guidelines zur Behandlung des DFS existieren, ist die Anzahl an Amputationen bei Erwachsenen im jüngeren und mittleren Lebensalter in den letzten Jahren angestiegen. In den USA nahmen die Unterschenkelamputationen zwischen 2014 und 2017 verglichen mit dem vorhergehenden Beobachtungszeitraum 2010–2013 um 20 % zu. «Einen Trend zur Zunahme von Amputationen infolge einer peripheren diabetischen Neuropathie beobachtet man auch in der Schweiz», sagte Egli. Zu den Massnahmen, deren Wirksamkeit in der Behandlung des DFS bewiesen ist, die aber allesamt zu wenig angewendet werden, gehören die Druckentlastung, ein vaskulärer Work-up im Hinblick auf eine Revaskularisierung und eine fachgerechte Wundversorgung, inkl. Wundreinigung (Débridement). Eine interessante Innovation zur Prävention von Fussulzera bei Hochrisikopatienten könnte der Einsatz einer «smart mat» sein. Mit der kabellosen Fussmatte wird täglich an 6 verschiedenen Punkten die Fusstemperatur ermittelt. Eine Temperaturdifferenz von 2,2° Celsius zwischen den Punkten weist auf eine Entzündung und ein erhöhtes Risiko einer Ulkusbildung hin.17 Hilfreich könnte auch das Tragen von Spezialsohlen sein, um beim Laufen die Scherkräfte, die auf die Fusssohle einwirken, zu reduzieren.18 Obwohl bis jetzt nur limitierte Daten zu den klinischen Outcomes zur Verfügung stehen, bezeichnete der Referent die beiden Massnahmen als vielversprechend. Ein Nachteil sind die hohen Kosten der «smart mat», die etwa mit denen einer Insulinpumpe zu vergleichen sind. «Betreffend die Diagnose und die Behandlung des diabetischen Fusses gibt es noch viel zu tun», so das Fazit des Referenten. Neben den Basiselementen der klinischen Praxis ist es wichtig, auch die interprofessionelle Zusammenarbeit zu verbessern. Der Charcot-Fuss, eine seltene und häufig falsch diagnostizierte neuropathische Osteoarthropathie, könnte in der DFS-Behandlung als Paradigma dienen, weil er eine frühe Diagnose, eine strukturierte Behandlung und eine lebenslange Beobachtung erfordert. Quelle: Post ADA-/Endocrine-Symposium, 29. August 2019, Bern <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Foster NC et al.: State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther 2019; 21: 66-72 2 Beck RW et al.: Effect of continuous glucose monitoring on glycemic control in adults with type 1 diabetes using insulin injections: the DIAMOND randomized clinical trial. JAMA 2017; 317: 371-8 3 Ekhlaspour L et al.: Comparative accuracy of 17 point-ofcare glucose meters. J Diabetes Sci Technol 2017; 11: 558- 66 4 Pratley RE: Wireless innovation for seniors with diabetes mellitus – primary results of the WISDM study. Oral presentation. 79th ADA Scientific Sessions, San Francisco, 2019 5 Beck RW et al.: Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care 2019; 42: 400-5 6 Battelino T et al.: Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care 2019; 42: 1593-1603 7 Lal RA et al.: One year clinical experience of the first commercial hybrid closed-loop. Diabetes Care 2019; dc190855 8 Rezania A et al.: Reversal of diabetes with insulin-producing cells derived in vitro from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol 2014; 32: 1121-33 9 Bochenek MA et al.: Alginate encapsulation as long-term immune protection of allogeneic pancreatic islet cells transplanted into the omental bursa of macaques. Nat Biomed Eng 2018; 2: 810-21 10 Ludwig B et al.: Favorable outcome of experimental islet xenotransplantation without immunosuppression in a nonhuman primate model of diabetes. Proc Natl Acad Sci 2017; 114: 11745-50 11 Jaiswal M et al.: Prevalence of and risk factors for diabetic peripheral neuropathy in youth with type 1 and type 2 diabetes: SEARCH for diabetes in youth study. Diabetes Care 2017; 40: 1226-32 12 Ang L et al.: Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr Diab Rep 2014; 14: 528 13 Attal N et al.: EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113-e88 14 Iqbal Z et al.: Diabetic peripheral neuropathy: epidemiology, diagnosis, and pharmacotherapy. Clinical Therapeutics 2018; 40: 828-49 15 Buss JW et al.: Opioids for chronic noncancer pain: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 320: 2448-60 16 Allan GM et al.: Simplified guideline for prescribing medical cannabinoids in primary care. Can Fam Physician 2018; 64: 111-20 17 Frykberg RG et al.: Feasibility and Efficacy of a smart mat technology to predict development of diabetic plantar ulcers. Diabetes Care 2017; 40: 973-80 18 Wrobel JS et al.: A novel shear reduction insole effect on the thermal response to walking stress, balance, and gait for diabetic neuropathy. J Diabetes Sci Technol 2014; 8: 1151-6 </div>

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