Thema

Explorative Analyse zum Einsatz von Tafamidis

Kardiale Transthyretin-Amyloidose durch neue Therapieoption behandelbar

Jatros, 07.11.2019

Autor:
Dr. René Rettl
E-Mail: rene.rettl@meduniwien.ac.at
Autor:
Dr. Franz Duca, PhD
Autor:
Dr. Christina Binder
Autor:
Dr. Theresa-Marie Dachs
Autor:
Priv.-Doz. Dr. Roza Badr-Eslam
Autor:
Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Diana Bonderman
Abteilung für Kardiologie
Universitätsklinik für Innere Medizin II
Medizinische Universität Wien
Quelle:
Die Ergebinsse der explorativen Analyse wurden auch im Rahmen des ESC-Kongresses 2019, 31. August bis 4. September 2019 in Paris, vorgestellt.

Kardiologie & Gefäßmedizin

Für die Behandlung der kardialen Transthyretin-Amyloidose (ATTR) liegt derzeit noch keine zugelassene Therapie vor. Neben den rezenten Ergebnissen der Zulassungsstudie des Wirkstoffs Tafamidis konnte auch im Rahmen einer explorativen Analyse gezeigt werden, dass sich eine entsprechende Behandlung positiv auf die „N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide“(NT-proBNP)-Konzentration im Serum sowie auf die Leistungsfähigkeit von Patienten mit kardialer ATTR auswirken kann.

Keypoints

  • Die kardiale Transthyretin- Amyloidose ist durch Ablagerungen von Amyloidfibrillen im Herzmuskel bedingt.
  • Neue Therapieansätze können durch Stabilisierung des Transthyretin-Proteins die Progression der Erkrankung verlangsamen.
  • In einer rezenten klinischen Studie konnten signifikante Vorteile hinsichtlich dekompensationsbedingter Hospitalisierungen sowie der Gesamtmortalität in der Behandlungsgruppe festgestellt werden.

Pathophysiologie

Die ATTR zählt zu den häufigsten Formen der kardialen Amyloidose.1 Transthyretin (TTR) ist ein Transportprotein für Vitamin A und Schilddrüsenhormone, welches vorwiegend in der Leber synthetisiert wird und eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der kardialen ATTR einnimmt. Dabei lässt sich eine erblich bedingte Form (hATTR) von einer nicht erblich bedingten, altersassoziierten Form („wild-type“ oder wtATTR) unterscheiden.1 Während die Pathogenese der wtATTR noch nicht vollständig geklärt ist, geht die hATTR mit einer mutationsbedingten Störung im Faltungsprozess des Transportproteins TTR einher.1 Dies führt zu einer zunehmenden Instabilität der TTR-Tetramere im Blutplasma mit anschließender Dissoziation zu TTR-Monomeren, wodurch eine Diffusion in das umliegende Gewebe und Organe begünstigt wird. Dort bilden sich durch enzymatische Umwandlungsvorgänge unlösliche Komplexe in Form von Amyloidfibrillen, welche sich in weiterer Folge im Herzen ablagern können.1

Klinische Präsentation

Die Einlagerung der Amyloidfibrillen führt zu einer Verdickung des Herzmuskels, welche mit einer erhöhten Steifigkeit und dadurch bedingter diastolischer und systolischer Funktionseinschränkung einhergeht.2 Klinisch präsentieren sich betroffene Patienten mit Symptomen der Herzinsuffizienz.3 Des Weiteren können Ablagerungen in den Herzkranzgefäßen zu Angina-pectoris- Symptomen führen.4 Durch Ablagerung der Amyloidfibrillen im Reizleitungssystem können sich auch Herzrhythmusstörungen manifestieren, welche wiederum Schwindel und Synkopen begünstigen. Begleitend kann auch eine Polyneuropathie (ATTRPNP) auftreten, die durch Ablagerungen der Amyloidfibrillen im peripheren Nervensystem bedingt ist.5

Diagnose

Die klinische Präsentation der Patienten kann erste Hinweise auf das Vorliegen einer Amyloidose liefern. Die weitere Abklärung wird vorwiegend von bildgebenden Untersuchungsmodalitäten dominiert. Dabei nimmt aufgrund ihrer breiten Verfügbarkeit die Echokardiografie ein wichtige Rolle ein. Zu den sogenannten „red flags“, die auf eine kardiale Amyloidose hinweisen können, zählen eine biventrikuläre Verdickung, ein vor allem basal reduzierter Strain („apical sparing“) sowie ein hypertrophiertes interatriales Septum (Abb. 1). Häufig findet sich auch ein Perikarderguss. Ein weiterer wichtiger Schritt im Rahmen der Diagnosefindung liegt in der Durchführung einer kardialen Magnetresonanztomografie. Hierbei lassen sich mittels „Late enhancement“-Aufnahmen und T1-Mapping- Sequenzen mögliche Amyloidablagerungen quantifizieren.6, 7 Die wichtigste nicht invasive bildgebende Untersuchungsmethode zur Diagnose einer kardialen ATTR stellt die Knochenszintigrafie mit radioaktiv markierten Tracern dar (z. B. 99mTc-markiertem „3,3-diphosphono-1,2- propanodicarboxylic acid“, Abb. 2).8 Neben den bildgebenden Verfahren bilden Serum- und Urinanalysen die zweite diagnostische Säule. Diese können einerseits wichtige Informationen über das zugrunde liegende Amyloidprotein und andererseits Informationen über mögliche Organbeteiligungen geben.8, 9 So kann das Vorliegen von Paraprotein in der Serum- und/oder Harndiagnostik hinweisend auf eine Leichtketten- assoziierte Amyloidose (AL-Amyloidose) sein, welche differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden muss. Des Weiteren können erhöhte Werte von NT-proBNP sowie Troponin auf eine kardiale Mitbeteiligung im Rahmen einer Amyloidose hindeuten.10 Aufgrund moderner diagnostischer Möglichkeiten ist heute in den meisten Fällen eine korrekte Diagnosefindung bereits ohne Myokardbiospie möglich. Bei unklaren Befundkonstellationen oder speziellen Fragestellungen gilt die Herzmuskelbiopsie jedoch nach wie vor als Goldstandard in der Amyloidosediagnostik.9

Therapeutischer Ansatz

Da die Dissoziation des TTR-Tetramers in Monomere einen der wichtigsten pathophysiologischen Schritte bei der kardialen ATTR darstellt, ist die Stabilisierung des Tetramers ein valider therapeutischer Ansatz. Tafamidis fungiert mittels kleiner Moleküle als Stabilisator und wirkt somit in weiterer Folge der Bildung von Amyloidfibrillen und ihren Ablagerungen im Herzen entgegen. Dies wiederum trägt womöglich zu einer Verlangsamung der Progression der Erkrankung bei.

Therapeutischer Ausblick

Im Rahmen einer rezenten placebokontrollierten, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie mit 440 kardialen ATTR-Patienten konnten signifikante Vorteile hinsichtlich dekompensationsbedingter Hospitalisierungen (52,3 % vs. 60,5 %) wie auch der Gesamtmortalität (29,5 % vs. 42,9 %) durch eine Behandlung mit Tafamidis aufgezeigt werden.11 Der Behandlungszeitraum erstreckte sich über 30 Monate. Dabei zeigte sich auch, dass die Behandlungsgruppe in Bezug auf die Leistungsfähigkeit durch besseres Abschneiden im 6-Minuten-Gehtest profitierte. So konnte erstmals nach 6-monatiger Therapie ein Unterschied hinsichtlich der Leistungsfähigkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe erfasst werden, welcher im Verlauf des Therapiezeitraumes größer wurde (medianer Unterschied der Gehdistanz nach 30 Monaten: 75,68 ± 9,24 m [Standardabweichung]; p<0,001). Dieser Effekt spiegelte sich auch im Rahmen der erhobenen Lebensqualität mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire- Overall Summary (KCCQ-OS) Score wider und zeigte, dass Patienten in der Therapiegruppe durch die Progression der Erkrankung weniger an Lebensqualität einbüßen als Patienten in der Placebogruppe (medianer Unterschied im KCCQ-OS Score nach 30 Monaten: 13,65 ± 2,13 [Standardfehler]; p<0,001).

Explorative Analyse

Eine explorative Analyse der klinischen Abteilung für Kardiologie an der Medizinischen Universität Wien beleuchtete die Auswirkungen von Tafamidis im Vergleich zu einer Kohorte ausgewählter kardialer ATTRPatienten ohne entsprechende Therapie. In deren Rahmen wurden 21 Patienten mit diagnostizierter kardialer ATTR über einen Zeitraum von 6 Monaten mit 20 mg Tafamidis behandelt. Dabei konnte neben einer signifikanten Reduktion der Serumkonzentration von NT-proBNP in der Behandlungsgruppe auch eine signifikante Verbesserung der Leistungsfähigkeit hinsichtlich der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest beobachtet werden. Des Weiteren zeigten sich in den bildgebenden Verfahren (Echokardiografie, kardiale Magnetresonanztomografie) leichte kardiostrukturelle Verbesserungen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollkohorte.

Therapie vor Zulassung

Derzeit liegt noch keine zugelassene konservative Therapie zur Behandlung der kardialen ATTR vor. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der ATTR-ACTStudie11 wird jedoch mit einer Zulassung von Tafamidis zur Behandlung der kardialen ATTR mit spätestens 2020 gerechnet. Weitere vielversprechende Therapien, welche die TTR-Proteinsynthese bereits auf molekularer Ebene hemmen, befinden sich derzeit in klinischer Erprobung.

Literatur: