Thema

Unterschiede zwischen der Schweiz und den anderen europäischen Ländern

Indikation und Sicherheit verlaufsmodifizierender Therapien der Multiplen Sklerose

Leading Opinions, 31.10.2019

Autor:
Prof. Dr. med. Andrew Chan
Chefarzt und Stv. Klinikdirektor
Leiter Universitäres ambulantes Neurozentrum
Klinik für Neurologie, Inselspital Bern
Autor:
Dr. med. Lara Diem
Assistenzärztin Neurologie
Klinik für Neurologie, Inselspital Bern
E-Mail: larafrancesca.diem@insel.ch

Neurologie

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, bisher unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die oft mit einem unvorhersehbaren Verlauf einhergeht.1 Schätzungen zufolge leiden weltweit mehr als zwei Millionen Menschen an MS, die eine der häufigsten Ursachen für neurologische Behinderungen bei jungen Erwachsenen darstellt.2 In der Schweiz sind 10 000 bis 15 000 Menschen von MS betroffen, und die Prävalenz hat in den letzten 22 Jahren zugenommen.3

Keypoints

  • Es liegen relevante Unterschiede zwischen der Schweiz und anderen europäischen Ländern bezüglich Indikation und Sicherheitsmanagement der unterschiedlichen Immuntherapien bei MS vor.
  • Eine «(hoch-)aktive Multiple Sklerose» ist nicht eindeutig definiert. Die Einschätzung des behandelnden Arztes spielt eine relevante Rolle.
  • Für Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer PML wird empfohlen, bei Therapieumstellung von Natalizumab auf Ocrelizumab, Cladribin oder Alemtuzumab ein Schädel-MRI und eine Lumbalpunktion zur Bestimmung der JCV-DNA durchzuführen.

Kaum ein Bereich der Neurologie erlebte in den letzten Jahren einen so rasanten therapeutischen Fortschritt wie die Immuntherapie der MS. Inzwischen sind für die schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS) mehr als ein Dutzend Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, Verabreichungsweisen, Zielgruppen und Nutzen-Risiko-Profilen zugelassen. Zusätzlich steht erstmals seit circa zwei Jahren ein den Krankheitsverlauf veränderndes Medikament für die primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS) zur Verfügung. Aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, Applikationsarten und Nutzen-Risiko-Profile besteht immer mehr die Möglichkeit, eine individualisierte Therapie für jeden Patienten zu wählen. So werden die aktuellen Lebensumstände und -ziele jedes Patienten, wie eine Schwangerschaft oder die berufliche Situation, immer besser in der Therapiewahl berücksichtigt.4 Die neuen Therapien gehen jedoch auch mit einer vermehrten Komplexität bezüglich Sicherheitsmassnahmen und Zulassungskriterien einher.

Länderspezifische Regulierungen

Die Zulassung einzelner Stoffe kann in den einzelnen Ländern, u. a. der Schweiz, im Vergleich zu benachbarten Ländern sehr unterschiedlich sein. Darüber hinaus gibt es für einige Stoffe unterschiedliche Sicherheitsanforderungen, welche von der Schweizerischen Zulassungsbehörde Swissmedic festgelegt werden. In der Schweiz gibt es neben der Nutzen-Risiko- Bewertung durch Swissmedic auch eine Kosten-Nutzen-Bewertung durch das Bundesamt für Gesundheit (BAG), die sich in der Spezialitätenliste (SL) widerspiegelt. In der SL sind die von der gesetzlichen Krankenkasse erstatteten Medikamente sowie mögliche Einschränkungen aufgeführt.
Diese Schweiz-spezifische Regulierung führt in der Schweiz zu einer teilweise unterschiedlichen Anwendung in der klinischen Routine, die sich bisher nicht in europäischen oder anderen nationalen Richtlinien widerspiegelt. Aufgrund dieser Unterschiede sind länderspezifische Richtlinien wichtig für die tägliche Anwendung der unterschiedlichen Medikamente.
Aus diesem Grunde hat eine Gruppe von Neurologinnen und Neurologen mit einem Schwerpunkt in der Betreuung und Behandlung von Patienten mit MS im Sinne eines Konsensus einen entsprechenden Kommentar erarbeitet und diesen mit dem wissenschaftlichen Beirat der Schweizerischen Multiple Sklerose Gesellschaft und der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft (SNG) abgestimmt.5, 6
Relevante praktische Unterschiede in der Schweiz im Vergleich mit dem europäischen Zulassungsraum (EMA, European Medicines Agency) bestehen für die Medikamente Fingolimod (Gilenya®), Alemtuzumab (Lemtrada®), Cladribin (Mavenclad ®) Ocrelizumab (Ocrevus®) sowie die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) (Tab. 1).

Alemtuzumab
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Alemtuzumab (Lemtrada®) zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) wird nach Berichten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen, neu identifizierter Autoimmunhepatitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose derzeit von den Zulassungsbehörden (EMA) erneut überprüft. Aufgrund dieser schwerwiegenden Ereignisse sollte die Behandlung mit Alemtuzumab aktuell nur bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver RRMS eingeleitet werden, wenn zuvor eine vollständige und adäquate Behandlung mit mindestens zwei anderen krankheitsmodifizierenden Therapien («disease-modifying treatments », DMTs) durchgeführt wurde, oder bei Patienten mit hochaktiver RRMS erfolgen, bei denen alle anderen DMTs kontraindiziert oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind.
Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt werden und davon profitieren, können in Absprache mit ihrem Arzt die Behandlung fortsetzen. Damit bestehen aktuell keine Unterschiede mehr bezüglich der Indikation von Alemtuzumab zwischen der Schweiz und dem EMA-Gebiet, in dem zuvor die Zulassung deutlich weiter gefasst war. Die Restriktion des Einsatzes im Sinne einer Drittlinientherapie ist im Moment temporär und gilt, bis die Überprüfung durch die Zulassungsbehörden abgeschlossen ist. Alemtuzumab kann ausserdem gemäss Spezialitätenliste nur von erfahrenen Fachärzten der Neurologie FMH als Reservemittel in den Universitätsspitälern angewendet werden.
Diesbezüglich hat die Konsensusgruppe eindeutig Stellung bezogen: Während wir grundsätzlich die Notwendigkeit sehen, die Anwendung entsprechender Medikamente auf spezialisierte und erfahrene Zentren zu beschränken, müssen Kriterien, die am besten diese Erfahrung widerspiegeln können, noch erarbeitet werden (siehe www.swissneuro.ch). Aktuell sollten Patienten beziehungsweise Ärzte von Patienten mit einer geplanten Alemtuzumab- Infusion ihr jeweiliges MS-Zentrum kontaktieren, wo alle weiteren notwendigen Schritte in Absprache der Zentren untereinander eingeleitet werden.

Fingolimod
Fingolimod (Gilenya®) ist in der Schweiz als Erstlinien-, im EMA-Raum jedoch nur als Zweitlinientherapie zugelassen. Die Entscheidung, den Einsatz von Fingolimod als Erstlinientherapie (in der Schweiz) gegenüber der Zweitlinientherapie (EMA) zu wählen, basiert wahrscheinlich auf einer anderen Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung und auf der Interpretation der Merkmale der Patienten in den Zulassungsstudien: 57 % der Patienten erhielten die Therapie als Erstlinienbehandlung bei FREEDOMS gegenüber 45 % bei TRANSFORMS.7, 8

Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation
Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) steht nur in wenigen Ländern wie z. B. Schweden als zugelassenes Behandlungsverfahren für MS zur Verfügung. In der Schweiz wurde am 1. Juli 2018 vom BAG die Erstattung der aHSCT bei MS durch die obligatorische Krankenversicherung unter Bedingungen (z. B. Erfassung von Patienten, die in einem Register behandelt werden) genehmigt. Aufgrund der verfügbaren Behandlungsalternativen, insbesondere für schubförmig verlaufende Krankheitsformen, des Fehlens von kontrollierten, randomisierten Studien der höchsten Evidenzklasse und der invasiven Natur der Behandlung mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen, wird diese Behandlung in der Schweiz kontrovers diskutiert.
Die Behandlung sollte daher derzeit nur in sorgfältig ausgewählten Fällen durchgeführt werden. Relevante Kriterien sind z. B. hochaktive Erkrankungen, niedrige oder mittlere Invaliditätsgrade bis Expanded Disability Status Scale (EDSS) 6,5, Patienten bis 50 Jahre mit einer Krankheitsdauer von nicht mehr als 10 Jahren und das Scheitern einer bisherigen hochaktiven, zugelassenen Behandlung.9, 10 Da die Behandlungsempfehlung zur aHSCT multidisziplinär und individualisiert sein muss, wird eine Bewertung nur an spezialisierten akademischen Zentren empfohlen. 9–11

Cladribin
Die perorale Therapie Cladribin (Mavenclad®) wurde vor wenigen Monaten in der Schweiz zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer hochaktiven schubförmig- remittierenden Multiplen Sklerose zugelassen, wobei die Spezialitätenliste dies weiter detailliert (bei unbehandelten Patienten: 2 oder mehr Schübe mit Behinderungscharakter in einem Jahr und 1 oder mehr Gadolinium-anreichernde Läsionen im MRI des Gehirns oder 2 oder mehr Schübe mit Behinderungscharakter in einem Jahr und signifikante Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zum kürzlich durchgeführten MRI). Dagegen ist Cladribin bereits seit August 2017 im EMA-Raum zur Behandlung hochaktiver schubförmiger MS-Formen zugelassen.12 Die Zulassungskriterien sind daher in der Schweiz etwas restriktiver als im EMA-Raum, da zwischen Schüben eine Remission eintreten muss und daher für Patienten mit einer gewissen sekundären Progredienz mit überlagerten Schüben die Therapie nicht zur Verfügung steht. Die Zulassungskriterien in der Schweiz sind ebenfalls restriktiver als die zugrunde liegende Zulassungsstudie, in der die Substanz für aktive schubförmig-remittierende Verlaufsformen untersucht wurde.13 Anzumerken ist, dass eine allgemein gültige Definition des Begriffes hochaktiv nicht vorliegt und jeweils auf die individuelle Situation bezogen ist.

Ocrelizumab
Ende 2017 wurde die B-Zell-depletierende Therapie Ocrelizumab (Ocrevus®) weltweit zugelassen. Hier unterscheiden sich die schweizerischen und europäischen Zulassungskriterien ebenfalls voneinander. Während sich die europäischen Zulassungskriterien an der Studienpopulation orientieren, wird die Indikation für Ocrelizumab in der Schweiz sowohl durch die Swissmedic als auch durch die FI deutlich allgemeiner formuliert.14 Es wird eine aktive, schubförmige Verlaufsform verlangt, ohne dies jedoch näher zu beschreiben.
Seit März 2018 ist Ocrelizumab ohne weitere Einschränkungen in die SL für PPMS aufgenommen. Die EMA-Zulassung dagegen schränkt die Anwendung im Einklang mit der Zulassungsstudie ein. Diese Zulassungsstudie umfasste Patienten unter 55 Jahren mit einer Krankheitsdauer von <15 Jahren und einem EDSS zwischen 3 und 6,5.15 Eine Besonderheit stellt das Kriterium «radiologische Aktivität» dar, welche gemäss dem Zulassungstext der EMA obligatorisch ist. Jüngere Patienten mit kürzerem Krankheitsverlauf und radiologischer Aktivität scheinen besonders von der Behandlung zu profitieren; umgekehrt bedeutet dies jedoch nicht, dass Patienten ohne solche Charakteristika automatisch von dieser Behandlung ausgeschlossen werden sollten.15

Monitoring von schweren Nebenwirkungen

Obwohl die SL eine Erstverschreibung durch einen Neurologen erfordert, wird eine regelmässige fachärztliche neurologische Überwachung unerlässlich, da seltene, aber potenziell schwere Nebenwirkungen auftreten können.
Unter verschiedenen immunsuppressiven Therapien sind Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bekannt: 19 Fälle von PML unter Fingolimod (einem Risiko von 1/15 000 entsprechend) und die «Carry-over»-PML unter Alemtuzumab und Ocrelizumab nach vorgängiger Therapie mit Fingolimod und Natalizumab.16–18 Wie bei allen krankheitsmodifizierenden Therapien sollten bei Umstellung auf Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab nach vorgängiger Therapie mit Natalizumab magnetresonanztomografische (MRT) Untersuchungen des Gehirns vor Beginn der Behandlung und danach regelmässig, z. B. in jährlichen Abständen, erfolgen. Diese sollten vorzugsweise durch einen in der Diagnostik entzündlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems erfahrenen Neuroradiologen bewertet werden. Für Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer PML (positive Anti-John-Cunningham- Virus[JCV]-Serum-Antikörper mittels STRATIFY JCV® [anti-JCV antibody ELISA], Behandlungsdauer mit Natalizumab für zwei Jahre oder frühere Immunsuppression) wird ebenfalls empfohlen, nach Beginn der Behandlung eine kraniale MRT durchzuführen. Zusätzlich ist für diese Patientengruppe eine Lumbalpunktion zur Bestimmung der JCV-DNA vor Behandlungsbeginn empfehlenswert. Dies gilt v. a. für die Therapieumstellung von Natalizumab auf Ocrelizumab, Cladribin oder Alemtuzumab, d. h. depletierende oder über längere Zeit Lymphozyten-reduzierende Substanzen (Abb. 1). Einige Zentren führen beim Wechsel von Fingolimod zu Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab ebenfalls eine Lumbalpunktion durch, aber es besteht kein Konsens über diesen Ansatz unter den Schweizer Zentren.

Literatur: