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Myelodysplastische Syndrome

Von Spliceosom-Mutationen, Pyroptose, herkömmlichen und neuen potenziellen Therapieoptionen

<p class="article-intro">Neue pathophysiologische Einblicke in myelodysplastische Syndrome (MDS) bergen das Potenzial neuer therapeutischer Optionen. Dies gilt insbesondere für das bessere Verständnis des Einflusses von Spliceosom-Mutationen und die Rolle von Apoptose und Pyroptose bei den MDS. Die Therapiemöglichkeiten bleiben aktuell in den meisten Fällen unbefriedigend – mit zukünftigen Verheissungen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Spliceosom-Mutationen</h2> <p>Bei den MDS konnten rekurrent mutierte Gene identifiziert werden, welche eine zentrale Rolle in der Pathogenese der MDS spielen. Das betrifft das RNA-Splicing, die epigenetische (z. B. <em>TET2, ASXL1</em>) und transkriptionelle (z. B. <em>RUNX1, TP53</em>) Regulation sowie die Signaltransduktion (z. B. <em>N/KRAS</em>). Die sequenzielle Akkumulation solcher Mutationen f&uuml;hrt zur Krankheitsevolution von einer asymptomatischen klonalen H&auml;matopoiese bis zu den offensichtlichen MDS, und letztlich zur Transformation in eine akute myeloische Leuk&auml;mie (AML). Komponenten des Spliceosoms sind in bis zu 60 % der MDS-Patienten mutiert, am h&auml;ufigsten sind das <em>SF3B1</em> (mutiert in bis zu 80 % der MDS-Patienten mit Ringsideroblasten), SRSF2, U2AF1 und<em> ZRSR2</em>. Splicing factor(SF)-Mutationen f&uuml;hren &uuml;ber das aberrante Splicing von Genen und damit &uuml;ber verschiedene dysregulierte zellul&auml;re Wege und Prozesse sowie &uuml;ber die Zunahme von R-loop-Bildung und dadurch Sch&auml;digung der DNA zur f&uuml;r die MDS typischen dysregulierten H&auml;matopoiese. F&uuml;r die Therapie auch von MDS-Patienten mit SF-Mutationen k&ouml;nnte die Inhibition des Spliceosomes ein neuartiger therapeutischer Ansatz sein, diesbez&uuml;glich wurden vielversprechende Phase-I-Studiendaten zu H3B-8800 vorgestellt.<sup>1</sup></p> <h2>Apoptose und Pyroptose</h2> <p>W&auml;hrend bez&uuml;glich der Pathogenese der MDS in den letzten Jahren die Apoptose, der programmierte Zelltod durch Sch&auml;digung der DNA und Zellzyklusarrest, im Vordergrund der Betrachtungen stand, r&uuml;ckt nun etwas anderes in den Fokus: die Pyroptose.<sup>2</sup> Dieser inflammatorische Zelltod durch inflammatorisches Signalling spielt in der Tumorbiologie und damit auch bei den MDS eine zentrale Rolle. Das initiale Ereignis bei den MDS ist m&ouml;glicherweise eine Aktivierung und Expansion von &laquo;myeloid-derived suppressor cells&raquo; (MDSCs) und/ oder mesenchymaler Nischenzellen, welche zu einer aberranten innaten Immunaktivierung und inflammatorischem Signalling f&uuml;hren. Insbesondere f&uuml;hrt die Aktivierung des NOD(&laquo;nucleotide- binding domain &amp; oligomerization domain&raquo;)&laquo;like receptor protein 3&raquo;(NLRP3)- Inflammasoms durch S100A9 (&laquo;S100-calcium binding protein A9&raquo;), eines sogenannten &laquo;danger-associated molecular pattern&raquo;(DAMP)-Proteins, oder durch somatische Genmutationen zum inflammatorischen Zelltod und dem typischen Ph&auml;notyp der MDS. Durch die Aktivierung von NLRP3 entsteht das sogenannte &laquo;apoptosis- associated speck-like protein&raquo; (ASC) als Bestandteil des Inflammasoms, und es entstehen durch die Inflammasomaktivierung Komplexe des ASC-Proteins, die ASC-specks genannt werden. Diese sind im Plasma von Patienten messbar und sind ein Pyroptose-Biomarker bei den MDS. ASC-speck-Level sind am h&ouml;chsten bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und h&ouml;her als bei altersgematchten gesunden Kontrollen und k&ouml;nnten ein Marker einer Progression einer CHIP (&laquo;clonal hematopoiesis of indeterminate potential&raquo;) in eine Myelodysplasie sein.<br /> Was k&ouml;nnten klinische Implikationen all dessen sein? Zahlreiche Phase-I- bzw. Phase-I/II-Studien testen neue therapeutische Ans&auml;tze bei den MDS. So werden Inhibitoren des Toll-like-Rezeptor-Signallings, des NLRP3-Inflammasoms und von Interleukin-1&beta; gepr&uuml;ft, wie auch die Elimination von MDSCs. Sollte Pyroptose die einende pathogenetische Grundlage der MDS sein, w&auml;re das ein interessanter therapeutischer Ansatz und m&ouml;glicherweise erfolgversprechender als eine zielgerichtete Therapie bei dieser genetisch so heterogenen Krankheitsgruppe.</p> <h2>Was kommt nach Versagen hypomethylierender Agenzien bei MDS-Patienten mit hohem Risiko? Allotransplant? Situationsbeschreibung eines ungedeckten medizinischen Bedarfs</h2> <p>Eine allgemein akzeptierte Definition eines hohen Risikos existiert nicht. Bem&uuml;ht man das International Prognostic Scoring System (IPSS) werden in der Regel die Risikogruppen &laquo;intermediate-2&raquo; und &laquo;high&raquo; dazugez&auml;hlt, mit dessen Revision (IPSS-R) geht man von einem Score &gt; 3,5 Punkte von einem hohen Risiko aus. Aber auch Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit <em>TP53</em>-Mutationen, mit schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie oder auch Patienten mit IPSS &laquo;intermediate-1&raquo; mit anderen Mutationen (<em>ASXL1, SRSF2, RUNX1, EZH2 </em>und<em> ETV6</em>) k&ouml;nnen als solche mit hohem Risiko betrachtet werden. Die Ansprechrate in Studien auf hypomethylierende Agenzien (HMA, Azacitidin, Decitabin) ist kleiner 50 %, die Dauer des Ansprechens etwa ein Jahr, und im klinischen Alltag ausserhalb eines Studiensettings ist dies noch geringer. Bei einem prim&auml;ren Versagen auf HMA betr&auml;gt das mittlere Gesamt&uuml;berleben 4,6 Monate, bei einem sekund&auml;ren Versagen 7,4 Monate. Nachfolgende therapeutische Optionen gibt es aber nur bei weniger als einem Viertel dieser Patienten, und diese bestehen mehrheitlich in einer allogenen h&auml;matopoietischen Stammzelltransplantation (Allo-HSZT). Ein solches Therapiekonzept ist allerdings fragw&uuml;rdig, da die Indikation zur Allo-HSZT am besten bei Diagnose und nicht nach HMA-Versagen gestellt werden sollte. Randomisierte Daten zur optimalen Vortherapie existieren nicht, und auch bez&uuml;glich Konditionierung lassen die Daten eine klare Empfehlung nicht zu, wobei Alter, Komorbidit&auml;ten und Rezidivrisiko in Betracht gezogen werden m&uuml;ssen. Um ein Rezidiv zu verhindern sind mehrere M&ouml;glichkeiten praktikabel, z. B. Azacitidin subkutan oder peroral, eine Kombination von Azacitidin und Lenalidomid, &laquo;donor lymphocyte infusion&raquo; (DLI) oder Azacitidin und DLI. All das ist m&ouml;glich, allerdings konnte bisher keine Therapiestrategie zeigen, dass sie einen realen positiven Einfluss auf das Langzeitresultat hat, sodass vorzugsweise randomisierte klinische Studien durchgef&uuml;hrt werden sollten.<br />Es gibt mit der Ausnahme der Allo-HSZT keine zugelassene therapeutische Option in dieser Situation. Die Suche nach einer <em>IDH1/2</em>-Mutation, welche bei &lt; 5 % der MDS-Patienten bei Diagnose, aber bei etwa 12 % bei Progression gefunden wird, sollte erfolgen, da die IDH-Inhibitoren Enasidenib oder Ivosidenib eingesetzt werden k&ouml;nnten &ndash; nach Vorliegen einer Kostengutsprache des Versicherers. Auch der BCL2-Inhibitor Venetoclax, allenfalls kombiniert mit niedrig dosiertem Cytarabin oder HMA, ist eine &ndash; nicht zugelassene &ndash; Option. Gleiches gilt f&uuml;r Guadecitabin (HMA der zweiten Generation) und Rigosertib (siehe unten). Zusammenfassend ist das eine Situation mit dringendem Handlungsbedarf f&uuml;r wirksame Therapien in dieser Gruppe meist &auml;lterer MDS-Patienten.</p> <h2>Eisenchelation bei den MDS &ndash; eine nicht endende Geschichte (mit zu wenig Evidenz f&uuml;r eindeutige Empfehlungen)</h2> <p>Mit der Vorstellung der Daten der prospektiven TELESTO-Studie am letztj&auml;hrigen ASH hat die Diskussion um Pro und Con der Eisenchelation bei den MDS erneut Fahrt aufgenommen &ndash; und nun auch den diesj&auml;hrigen EHA-Kongress erreicht.<sup>3</sup> Die TELESTO-Studie wurde als Phase-III-Studie mit 630 Patienten geplant und aufgrund geringen Einschlusses von Patienten als Phase-II-Studie mit 210 Patienten durchgef&uuml;hrt, sodass dieses Design statistische Vergleiche nicht m&ouml;glich machte. Es konnte eine Risikoreduktion von 36,4 % bez&uuml;glich des prim&auml;ren Endpunktes, des ereignisfreien &Uuml;berlebens, eines zusammengesetzten Endpunktes, mit Deferasirox gegen&uuml;ber Placebo gezeigt werden. Auf der Pro-Seite stehen folgende Argumente: Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass bei &auml;lteren MDS-Patienten Eisen weniger toxisch ist als bei jungen Thalass&auml;mie-Patienten. Altersabh&auml;ngige Komorbidit&auml;ten erh&ouml;hen m&ouml;glicherweise die Vulnerabilit&auml;t bez&uuml;glich toxischer Effekte der Eisen&uuml;berladung, und kardiovaskul&auml;re Probleme scheinen die relevantesten Folgekomplikationen der Eisen&uuml;berladung bei &auml;lteren MDS-Patienten zu sein. Zudem haben retrospektive Register-Studien einen &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r Patienten mit Eisenchelationstherapie zeigen k&ouml;nnen.<sup>4</sup> Auf der Con-Seite kann argumentiert werden, dass MDS-Patienten zahlreiche konkurrenzierende Risiken haben und der Einfluss der Eisen&uuml;berladung wegen dieser &Uuml;berschneidungen schwer zu pr&uuml;fen ist, ausserdem ist die Geschwindigkeit der Eisen&uuml;berladung individuell verschieden. Letztlich konnte in der TELESTO- Studie kein Nutzen bez&uuml;glich Gesamt&uuml;berleben oder Lebensqualit&auml;t gezeigt werden, der Hauptgrund f&uuml;r ein Therapieende waren allerdings unerw&uuml;nschte Wirkungen. Und die Einschlusskriterien dieser Studie schliessen die allermeisten der MDS-Patienten, die wir t&auml;glich in der Sprechstunde sehen, aus. Zieht man all dies in Betracht, ist die finanzielle Toxizit&auml;t auch in Europa nicht unerheblich. Und das heisst einmal mehr, dass potenzieller Nutzen und m&ouml;gliche Risiken einer Eisenchelationstherapie individuell sorgf&auml;ltig abgewogen und die W&uuml;nsche des Patienten bei dieser Entscheidungsfindung unbedingt ber&uuml;cksichtigt werden m&uuml;ssen. Nicht vergessen werden darf, dass als Chelatbildner nicht nur Deferasirox, sondern auch Deferoxamin zur Verf&uuml;gung steht, welches in Skandinavien mit seinen funktionierenden ambulanten Pflegestrukturen sehr viel h&auml;ufiger eingesetzt wird als in mitteleurop&auml;ischen L&auml;ndern.</p> <h2>Imetelstat und Rigosertib &ndash; bleibende Sterne oder vergl&uuml;hende Sternschnuppen am therapeutischen MDS-Firmament?</h2> <p>Imetelstat ist ein Telomerase-Inhibitor, der von der U.S. Food and Drug Administration eine &laquo;fast track designation&raquo; f&uuml;r die Niedrigrisiko-MDS im Oktober 2017 erhalten hatte. Am diesj&auml;hrigen EHA-Kongress wurden nun Phase-II/III-Daten zu Imetelstat vorgestellt: bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit IPSS &laquo;low&raquo; oder &laquo;intermediate-1&raquo;, mit Rezidiv oder Refrakt&auml;rit&auml;t auf Erythropoese-stimulierende Agenzien oder einem endogenen Erythropoetin- Spiegel &gt; 500 mU/ml und mit einer Transfusionsbed&uuml;rftigkeit von &ge; 4 Erythrozytenkonzentraten (EK)/8 Wochen in der 16-w&ouml;chigen Vorstudienphase.<sup>5</sup> Prim&auml;rer Endpunkt war eine EK-Transfusionsunabh&auml;ngigkeit &uuml;ber 8 Wochen. Imetelstat wurde in einer Dosis von 7,5 mg/kg K&ouml;rpergewicht i. v. alle vier Wochen verabreicht. Es wurden Daten von 38 Patienten pr&auml;sentiert ohne Deletion 5q und ohne Vortherapie mit HMA oder Lenalidomid, von denen 16 (42 %) den prim&auml;ren Endpunkt erreicht haben mit einer mittleren Dauer des Therapieansprechens von 86 Wochen ( 8&ndash;141 Wochen) und 11 Patienten (29 %) &uuml;ber 24 Wochen EK-transfusionsunabh&auml;ngig blieben (einer der sekund&auml;ren Endpunkte). Imetelstat ist auch bei MDS-Patienten mit intermedi&auml;rem oder schlechtem zytogenetischem Risiko wirksam. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf, Grad-3-Erh&ouml;hungen der Transaminasen waren reversibel und am h&auml;ufigsten traten Zytopenien ohne signifikante klinische Konsequenzen als unerw&uuml;nschte Wirkungen auf, welche ebenfalls reversibel waren. Diese Resultate f&uuml;hren nun zu einer Phase-III-Studie, welche doppelblind, placebokontrolliert, mit einer 2 : 1-Randomisation durchgef&uuml;hrt und demn&auml;chst er&ouml;ffnet wird.<br /> Gibt es neue potenzielle Therapieoptionen auch f&uuml;r Hochrisiko-MDS-Patienten? Diesbez&uuml;glich wurden Phase-II-Daten zur Kombinationstherapie von oralem Rigosertib und Azacitidin, entweder subkutan oder intraven&ouml;s, vorgestellt (Abb. 1).<sup>6</sup> Rigosertib ist als RAS-Mimetikum ein kleines Molek&uuml;l, welches an die RAS-Bindungsdom&auml;ne der RAS-Effektorproteine bindet und so das zellul&auml;re RAS-Signalling inhibiert, wobei eine sequenzielle Exposition von Rigosertib, gefolgt von Azacitidin, einen maximalen synergistischen Effekt erzielt.<br />Von den 55 Patienten, welche &ge; 840 mg Rigosertib/Tag erhalten haben, hatten 29 Patienten keine Vortherapie mit HMA, von denen haben 26 (90 %) ein Gesamtansprechen nach den Kriterien der International Working Group des Jahres 2006 und 10 (34 %) haben eine komplette Remission. 26 Patienten hatten eine Vortherapie mit HMA und ein Versagen auf diese Therapie, von denen haben 14 (54 %) ein Gesamtansprechen und nur ein Patient hat eine komplette Remission. Rigosertib peroral wurde in der Kombination mit Azacytidin gut vertragen und in repetitiven Zyklen &uuml;ber mehr als zwei Jahre verabreicht. Die h&auml;ufigsten unerw&uuml;nschten Wirkungen betrafen gastrointestinale (Obstipation, Diarrh&ouml;) und urogenitale (H&auml;maturie, Dysurie) Toxizit&auml;ten, welche jedoch mit entsprechenden Empfehlungen zur Sicherheit gut zu managen waren. Auch hier ist nun eine Phase-III-Studie bei Hochrisiko-MDS-Patienten ohne Vortherapie mit HMA geplant.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1905_Weblinks_lo_onko_s10_abb1_ruefer.png" alt="" width="760" height="503" /></p> <h2>Fazit</h2> <p>Die myelodysplastischen Syndrome bleiben sowohl eine pathogenetische, eine diagnostische als auch eine therapeutische Herausforderung mit einigen Antworten und noch mehr Fragen. Sie sind ein exzellentes Beispiel daf&uuml;r, dass &laquo;evidence-based medicine&raquo; nicht nur den gewissenhaften, expliziten und vern&uuml;nftigen Gebrauch publizierter bester Evidenz bei der Entscheidungsfindung zum Wohl des individuellen Patienten bedeutet, sondern dass diese in der klinischen Praxis durch die individuelle klinische Expertise komplettiert werden muss &ndash; also der &auml;rztlichen Kunst im besten Sinn des Wortes.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Steensma D.: Phase I dose escalation trial of H3B-8800, a splicing modulator, in patients with advanced myeloid malignancies. EHA 2019, PS1034 <strong>2</strong> Sallman DA, List A: The central role of inflammatory signaling in the pathogenesis of myelo-dysplastic syndromes. Blood 2019; 133: 1039-48 <strong>3</strong> Angelucci E et al.: Safety and efficacy, including eventfree survival, of Deferasirox versus placebo in iron-overloaded patients with low- and int-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS): outcomes from the randomized, double- blind Telesto study. ASH 2018; Abstr. #0234 <strong>4</strong> Hoeks M et al.: Impact of treatment with iron chelation therapy in patients with lower-risk myelo-dysplastic syndromes participating in the European MDS registry. Haematologica 2019; doi: 10.3324/haematol.2018.212332 [Epub ahead of print] <strong>5</strong> Fenaux P et al.: Treatment with imetelstat provides durable transfusion independence in heavily transfused non-del(5q) lower risk MDS relapsed/refractery to erythropoiesis- stimulating agents. EHA 2019, Abstr. #S837 <strong>6</strong> Navada SC et al.: Phase II study of oral rigosertib combined with azacitidine in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS). EHA 2019, Abstr. #S839</p> </div> </p>
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