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Die zytoreduktive Nephrektomie beim metastasierten Nierenzellkarzinom
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<p class="article-intro">Das metastasierte Nierenzellkarzinom wurde lange standardgemäss mit der zytoreduktiven Nephrektomie (ZN) behandelt. Mit den Fortschritten in der Systemtherapie wird das chirurgische Vorgehen jedoch zunehmend infrage gestellt. Lesen Sie im nachfolgenden Artikel, mit welch spannenden Daten die CARMENA- und die SURTIME-Studie zu diesem Thema aufwarten konnten.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die zytoreduktive Nephrektomie war in den letzten 20 Jahren Teil der Standardbehandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms.</li> <li>Die CARMENA- und die SURTIME- Studie konnten zeigen, dass die primäre Systemtherapie mit Sunitinib für viele Patienten den neuen Therapiestandard darstellt, wobei die zytoreduktive Nephrektomie verzögert oder gar nicht durchgeführt wird.</li> <li>Neu ist zusätzlich die Unterteilung der IMDC-«intermediate risk»-Gruppe in 1 oder > 1 Risikofaktor wichtig, um das Therapiekonzept festzulegen.</li> </ul> </div> <p>In der Schweiz erkranken jährlich knapp 1000 Personen an einem Nierenzellkarzinom,<sup>1</sup> ca. 15 % dieser Patienten weisen primär eine Metastasierung auf.<sup>2</sup><br />Seit knapp 20 Jahren zählt die ZN als erster Therapieschritt beim metastasierten Nierenzellkarzinom zur Standardbehandlung. Im Jahr 2001 zeigten zwei prospektive Studien einen signifikanten Überlebensvorteil von ca. 6 Monaten für die ZN, gefolgt von der damaligen Standardtherapie mit Interferon-α (IFN-α) gegenüber der alleinigen Therapie mit IFN-α.<sup>3, 4</sup> Zudem bestätigten in den letzten Jahren verschiedene retrospektive Daten diesen Überlebensvorteil.<sup>5–7</sup> Warum es zu einem verlängerten Überleben kommt, war – und ist – unklar. Einerseits wird angenommen, dass das Ansprechen auf eine Systemtherapie durch die Entfernung des Primärtumors verbessert werden kann, u. a. weil eine Quelle immunsuppressiver Zytokine und anderer Proteine entfernt wird, welche einer Immunantwort entgegenwirken. Andererseits wird durch die Operation der Ausgangsort neuer Metastasen entfernt und die Ausschüttung zytokiner und humoraler Signale des Primärtumors auf die Metastasen entfällt.<sup>8, 9</sup><br /> Dass es 2001 kaum wirksame Substanzen in der Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms gab, unterstützte das Vorgehen der ZN zusätzlich.<br />Die Entfernung des Primärtumors in einer metastasierten Situation wurde in verschiedenen Tumorentitäten untersucht und zeigte unterschiedliche Erfolge. Dieses Konzept hat sich beispielsweise beim metastasierten Mammakarzinom (ausser in ausgewählten Situationen) nicht etabliert,<sup>10</sup> kürzlich konnte aber in der STAMPEDE-Studie ein Überlebensvorteil für die Radiotherapie der Prostata begleitend zur Androgendeprivationstherapie beim metastasierten Prostatakarzinom gezeigt werden.<sup>11</sup></p> <h2>Weiterentwicklung der Systemtherapie</h2> <p>Die Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms hat in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht, beginnend mit der Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ab 2007<sup>12–15</sup> über die Integration der Checkpoint-Inhibitoren (CPI) 2018 in selektierten Patientengruppen<sup>16</sup> bis nun zur Kombination von CPI und TKI 2019.<sup>17,18</sup> Die Rolle der ZN blieb jedoch, sowohl in der Ära der TKI als auch in der neuen CPI-Ära, unklar. Rund 80 % der Patienten in den randomisierten Phase-III-Studien sind weiterhin nephrektomiert.</p> <h2>CARMENA-Studie</h2> <p>Im August 2018 wurden die mit Spannung erwarteten Daten der CARMENA-Studie publiziert, einer Nichtunterlegenheitsstudie über den direkten Erstlinieneinsatz von Sunitinib (SUN) gegenüber einer ZN, gefolgt von SUN (ZN + SUN).<sup>19</sup> In 8 Jahren wurden 450 Patienten rekrutiert, das mediane Follow- up betrug 50,9 Monate. Aufgrund der langsamen Rekrutierung wurde die Studie vorzeitig geschlossen, die Daten entsprechen der zweiten Interimsanalyse. Das mediane Gesamtüberleben («overall survival», OS) lag im SUN-Arm bei 18,4 Monaten, verglichen mit 13,9 Monaten im Arm ZN + SUN, einer Hazard- Ratio (HR) von 0,89 entsprechend (95 % CI: 0,7–1,1, oberes Limit des 95 % CI für Nichtunterlegenheit: ≤ 1,2). Die Ansprechraten (SUN 29,1 % vs. ZN + SUN 27,4 %; p = 0,02) sowie das progressionsfreie Überleben («progression-free survival », PFS; HR: 0,82; 95 % CI: 0,67–1,00) für SUN und ZN + SUN waren vergleichbar. Obwohl der SUN-Arm numerisch besser abgeschnitten hatte, konnte aufgrund des Studiendesigns lediglich die Nichtunterlegenheit von SUN gegenüber SUN + ZN gezeigt werden.<br />Anzumerken ist das Cross-over: Von den Patienten, die in den ZN + SUN-Arm randomisiert wurden (n = 226), erhielten 7 % keine ZN und 18 % kein SUN. Im SUN-Arm erhielten 5 % nie SUN und bei 17 % der Patienten musste eine sekundäre ZN durchgeführt werden. Zudem wurde eine sehr hohe Anzahl an «Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Score<sup>20</sup> poor risk»-Patienten eingeschlossen, was das positive Studienresultat miterklären könnte.<br />An der Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 wurde ein Update der CARMENA- Daten gezeigt, mit einem Follow-up von 61,5 Monaten.<sup>21</sup> Die Daten wurden mit dem im europäischen Raum gebräuchlicheren International-Metastatic-RCC-Database-Consortium(IMDC)<sup>22</sup>-Risiko-Score (Abb. 1) ausgewertet. Genauer untersucht wurde nun die Gruppe der Patienten mit «intermediate risk» (1–2 Punkte), die Anzahl und Lokalisationen der Metastasen («metastatic site») und die Patienten unter SUN, welche eine sekundäre ZN erhielten.<br />In der Patientengruppe mit 1 Punkt (nach IMDC) war dieser Punkt immer (100 %) dem Zeitraum von < 1 Jahr bis zur Systemtherapie geschuldet. Bei Patienten mit 2 Punkten war der zweite Punkt relativ gleichmässig zwischen den restlichen Risikofaktoren verteilt. Nur in der Population der Patienten mit 2 Punkten im IMDC-Risiko-Score konnte die Nichtunterlegenheit von SUN ohne ZN gegenüber SUN + ZN ebenfalls gezeigt werden. Bei Patienten mit nur 1 Punkt im IMDC-Risiko- Score hat die ZN somit ihren Stellenwert vorerst doch noch nicht (ganz) verloren. Bezüglich der Anzahl der Metastasierungsorte (1 vs. > 1) zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens. Zuletzt wurde deutlich, dass Patienten, die im SUN-Arm sekundär einer ZN unterzogen wurden, ein deutlich besseres Outcome hatten (n = 40, 15,7 vs. 48,5 Monate), wobei es sich hier natürlich um eine nicht randomisierte, selektionierte Patientengruppe mit einem guten Ansprechen auf SUN handelte.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1905_Weblinks_lo_onk0_s46_abb1_aeppli.png" alt="" width="820" height="490" /></p> <h2>SURTIME-Studie</h2> <p>Die SURTIME-Studie randomisierte Patienten zu einer direkten ZN, gefolgt von SUN, gegenüber einer neoadjuvanten Therapie mit SUN (3 Zyklen), gefolgt von einer verzögerten ZN.<sup>23</sup> Auch diese Studie musste aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig geschlossen werden (n = 99, 80 Männer, 19 Frauen). Aufgrund der zu geringen Patientenzahl konnte der primäre Endpunkt PFS nicht analysiert werden, weshalb die progressionsfreie Rate (PFR) in der «Intention-to-treat »(ITT)-Population publiziert wurde. Obwohl sich kein Unterschied in der PFR (42 % vs. 43 %, p = 0,61) zeigte, war das Gesamtüberleben im Arm mit der verzögerten ZN doch signifikant besser (HR: 0,57; 95 % CI: 0,34–0,95; p = 0,032). Bei 14 (29 %) von 49 Patienten mit verzögerter ZN kam es zu einem systemischen Progress unter SUN, weshalb die geplante ZN nicht durchgeführt werden konnte. Interessant ist ausserdem die Analyse der perioperativen Sicherheit der ZN vor und nach SUN. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich Operationszeit, Blutverlust und Spitalaufenthalt.<br />In dieser Studie war der Grossteil der Patienten als «intermediate risk» nach MSKCC klassifiziert (nur 13 % «poor risk»). Somit handelt es sich um eine deutlich «fittere» Population als in der CARMENA- Studie.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Sowohl die CARMENA- als auch die SURTIME-Studie sind aufgrund der langsamen Rekrutierungszeit vorzeitig abgebrochen worden und bezüglich ihres primären Endpunktes «underpowered». Beide Studien geben jedoch klar das Signal, dass die ZN nicht mehr reflexartig als Therapiestandard beim metastasierten Nierenzellkarzinom durchgeführt werden soll. Vielmehr bedarf es guten Abwägens und hierfür der Bestimmung des IMDC-Risiko-Scores. Bei Patienten mit einem «intermediate risk» von 2 Punkten und «Poor risk»-Patienten (> 2 Punkte) steht die Systemtherapie im Vordergrund (Abb. 2).<br />Die ZN nach Einsatz von TKI ist ausserdem sicher und nicht mit einer erhöhten peri- und postoperativen Morbidität und Mortalität verbunden.<br />Vor dem Hintergrund, dass die Systemtherapie in den letzten Jahren weitere Fortschritte gemacht hat und SUN nicht mehr den Standard in der ersten Therapielinie darstellt, wird die Diskussion über die ZN wohl weitergeführt werden.</p> <p>Es bleibt offen, ob die vorliegenden Daten auf den Einsatz einer CPI-Kombinationstherapie resp. einer TKI-CPI-Kombinationstherapie extrapoliert werden können.</p> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1905_Weblinks_lo_onko_s48_abb2_aeppli.png" alt="" width="820" height="332" /></h2> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Bundesamt für Statistik N, SKKR (Hrsg.): Schweizerischer Krebsbericht 2015, Stand und Entwicklungen. 2016 <strong>2</strong> Siegel RL et al.: Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67(1): 7-30 <strong>3</strong> Mickisch GH et al.: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358(9286): 966-70 <strong>4</strong> Flanigan RC et al.: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345(23): 1655-59 <strong>5</strong> Hanna N et al.: Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: a national cancer data base study. J Clin Oncol 2016; 34(27): 3267-75<strong> 6</strong> Petrelli F et al.: Cytoreductive nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapies: a systematic review with a meta-analysis. Clin Genitourin Cancer 2016; 14(6): 465-72 <strong>7</strong> Bhindi B et al.: Comparative survival following initial cytoreductive nephrectomy versus initial targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2018; 200(3): 528-34 <strong>8</strong> Rabinovich GA et al.: Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annu Rev Immunol 2007; 25: 267-96 <strong>9</strong> Psutka SP et al.: Reassessing the role of cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma in 2019. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2019; 39: 276-83 <strong>10</strong> Cardoso F et al.: 4th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 4)†. Ann Oncol 2018; 29(8): 1634-57<strong> 11</strong> Parker CC et al.: Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 392(10162): 2353-66<strong> 12</strong> Motzer RJ et al.: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 115-24 <strong>13</strong> Sternberg CN et al.: Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061-8<strong> 14</strong> Escudier B et al.: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, doubleblind phase III trial. Lancet 2007; 370(9605): 2103-11 <strong>15</strong> Hudes G et al.: Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22): 2271-81 <strong>16</strong> Motzer RJ et al.: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018; 378(14): 1277-90<strong> 17</strong> Motzer RJ et al.: Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal- cell carcinoma. N Engl J Med 2019; 380(12): 1103-15 <strong>18</strong> Rini BI et al.: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019; 380(12): 1116-27 <strong>19</strong> Méjean A et al.: Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018; 379(5): 417-27 <strong>20</strong> Motzer RJ et al.: Interferon- alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20(1): 289-96<strong> 21</strong> Mejean A et al.: Cytoreductive nephrectomy (CN) in metastatic renal cancer (mRCC): Update on Carmena trial with focus on intermediate IMDC-risk population. [press release] 2019 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl; abstr 4508) <strong>22</strong> Heng DY et al.: Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) treated with vascular endothelial growth factor (VEGF)- targeted agents: Results from a large multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27(15_suppl): 5041 <strong>23</strong> Bex A et al.: Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018; Epub ahead of print <strong>24</strong> Grünwald V & Bex A: The role of nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol 2018; 14(10): 601-2</p>
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</p>
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