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AML-News vom EHA-Kongress 2019 in Amsterdam

<p class="article-intro">Zum 24. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) versammelten sich mehr als 12 000 Hämatologen in Amsterdam, um die aktuellsten Studienergebnisse zu diskutieren. Dieser Beitrag fasst die wichtigsten Studiendaten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) zusammen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Der &auml;ltere Patient mit AML: klinische Herausforderung &ndash; neue M&ouml;glichkeiten</h2> <p>Wieder viel diskutiert wurde am EHA in Amsterdam eine Patientengruppe, die uns in der Klinik schon lange vor gro&szlig;e Herausforderung stellt: der &auml;ltere und komorbide Patient mit AML.<br />Die Therapieentscheidung zwischen intensiver Behandlung mit potenziell kurativem Ansatz und nicht intensiver Therapie mit dem Ziel der Krankheitskontrolle und Lebensqualit&auml;tsverbesserung wird multifaktoriell beeinflusst &ndash; patientenbezogene Faktoren wie Fitness, Komorbidit&auml;ten, Alter, soziales Umfeld einerseits sowie krankheitsspezifische Faktoren wie Zytogenetik und Genmutationen andererseits. Eine umfassende Diagnostik inklusive zeitnaher Erfassung der genetischen Risikofaktoren ist somit auch standardgem&auml;&szlig; beim &auml;lteren Patienten durchzuf&uuml;hren.<br />In Anbetracht der neuen, zum Teil in den USA von der FDA bereits zugelassenen Therapieoptionen und Kombinationen mit Proteinkinase-Inhibitoren, epigenetischen Modulatoren, Antik&ouml;rpern und Immuntherapien ist das Portfolio f&uuml;r die Behandlung der &auml;lteren Patienten mit AML deutlich erweitert.</p> <h2>BCL-2 Inhibition bei AML</h2> <p>Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen oder niedrig dosiertem Cytarabin (&bdquo;low dose&ldquo; Ara-C) zeigte in fr&uuml;hen Phasen bereits vielversprechende Ergebnisse. Tiefes und anhaltendes Ansprechen wurde beobachtet.<br />Bei der Behandlung von De-novo-AMLPatienten zeigen sich CR/CRi-Raten von 54&ndash;96 %, im rezidivierten/refrakt&auml;ren (R/R) AML-Setting CR/CRi-Raten von 35&ndash;78 %. Die Substanz ist f&uuml;r die Erstlinientherapie schon im November 2018 von der FDA in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder LDARACD in der Dosis von 400 mg zugelassen worden. Die Zulassung in Europa wird nach Abschluss der Phase-III-Studie erwartet.</p> <h2>Neuer HMA in Sicht?</h2> <p>HMA (Azacitidin [AZA] und Decitabin [DEC]) sind aufgrund ihrer besseren Vertr&auml;glichkeit Standard in der Therapie der &auml;lteren unfitten Paienten mit AML. Aufgrund positiver Phase-II-Daten zu Guadecitabin (G), einem neuen HMA mit l&auml;ngerer In-vivo-Wirkdauer, wurden die Daten der randomisierten Studie zur Weiterentwicklung von Decitabin mit Spannung erwartet. Die ASTRAL-1-Studie randomisierte multizentrisch 1 : 1 Guadecitabin versus Standardtherapie (AZA, DEC oder LDARAC).<br /> Es wurden insgesamt 815 Patienten mit einem medianen Alter von 76 Jahren eingeschlossen. Aufgrund von fr&uuml;hem Tod oder Progression der AML erhielten mehr als 40 % der Patienten weniger als 4 Zyklen der Therapie. Die Studie konnte keinen signifikanten Unterschied im Gesamt&uuml;berleben sowie bei der Rate an kompletten Revisionen bei vergleichbarem Sicherheitsprofil zeigen. Lediglich das Ansprechen in der Hochrisikogruppe der p53-mutierten Patienten war besser.</p> <p><strong>Fazit</strong></p> <ul> <li>Im Zuge der Therapiem&ouml;glichkeiten ist auch beim &auml;lteren Patienten ein komplettes klinisches und genetisches Work-up n&ouml;tig, um die richtige Therapieauswahl zu treffen.</li> <li>Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen oder LDARAC stellt eine effiziente Therapieoption f&uuml;r AML-Patienten dar, die nicht f&uuml;r eine intensive Chemotherapie geeignet sind.</li> <li>Guadecitabin hat die exzellenten fr&uuml;hen Daten nicht best&auml;tigen k&ouml;nnen und muss seinen Stellenwert in der AML-Therapie erst finden.</li> </ul> <h2>FLT3-Inhibition mit Gilteritinib bei rezidivierter/refrakt&auml;rer <em>FLT3</em>- mutierter AML &ndash; ADMIRAL Trial</h2> <p>Nach der Pr&auml;sentation der Phase-III-Daten mit Quizartinib wurden am EHA 2019 nun erste Daten der ADMIRAL-Studie mit Gilteritinib, einem oralen selektiven FLT3- Inhibitor, bei R/R <em>FLT3</em>-mutierter AML versus Salvage-Chemotherapie pr&auml;sentiert. Prim&auml;re Endpunkte der Studie waren die Rate an kompletten Remissionen (CR und CRh) sowie das Gesamt&uuml;berleben (OS), sekund&auml;re Endpunkte das ereignisfreie &Uuml;berleben (ES) und die Behandlungssicherheit.<br />Insgesamt wurden 371 rezidivierte oder refrakt&auml;re Patienten mit <em>FLT3</em>-mutierter AML in einem Verh&auml;ltnis von 2 : 1 randomisiert, Gilteritinib (G) wurde in kontinuierlicher oraler Dosis von 120 mg t&auml;glich versus Standard-Salvage-Therapie (SC)verabreicht. Der experimentelle Arm zeigte ein signifikant l&auml;ngeres Gesamt&uuml;berleben (9,3 Monate versus 5,6 Monate; p = 0,0007) und eine CR/CRh-Rate von 34,0 % versus 15,3 % (p = 0,0001) sowie eine 1-Jahres-&Uuml;berlebensrate von 37,1 % im G-Arm versus 16,7 % im SC-Arm (Abb. 1).</p> <p><strong>Fazit<br /></strong>Gilteritinib, ein selektiver FLT-3 Inhibitor, wurde bereits mit November 2018 aufgrund erster positiver Daten f&uuml;r die Therapie der R/R <em>FLT3</em>-mutierten AML von der FDA zugelassen und stellt damit in den USA bereits den neuen Therapiestandard in diesem Setting dar. Kombinationsstudien mit HMA und intensiver Chemotherapie sowie Studien in der Erhaltungstherapie rekrutieren bereits.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_j_onko_1905_s21_abb1_koller.png" alt="" width="650" height="322" /></p> <h2>Immuntherapie bei der AML</h2> <p>CD47 ist ein Makrophagen-Immun-Checkpoint und ein &bdquo;Don&rsquo;t eat me&ldquo;-Signal an Tumorzellen sowie ein Marker an der Oberfl&auml;che leuk&auml;mischer Stammzellen. Eine CD47-Blockade induziert die Phagozytose von Tumorzellen. Pr&auml;klinische Daten zeigten, dass die Zugabe eines Anti-CD47-Antik&ouml;rpers die Phagozytose von AML-Zellen sowie eine Eliminierung von leuk&auml;mischen Stammzellen induziert. Weiters wurde auch ein positiver Synergismus mit Azacitidin beobachtet.<br />Der &bdquo;First in class&ldquo;-Anti-CD47-Antik&ouml;rper HU5F9-G4 (5F9) wurde nun in einer Phase-Ib-Studie bei relapsierten/refrakt&auml;ren (R/R) AML/MDS-Patienten (10 Patienten) als Monotherapie verabreicht sowie bei naiven, nicht f&uuml;r Intensivtherapie geeigneten AML-Patienten (15) sowie Intermedi&auml;r- und Hochrisiko-MDS-Patienten (9) in Kombination mit Azacitidin (AZA).<br />5F9 wurde gut toleriert, die Kombination mit AZA ergab keine Potenzierung an Toxizit&auml;t. In der Kombination 5F9 + AZA zeigte sich bei den therapienaiven Patienten eine CR/CRi-Rate von 50 % in der AML-Patientengruppe und 60 % bei den MDS-Patienten.<br />Bei den refrakt&auml;ren oder rezidivierten Patienten mit AML oder MDS lag die CR-Rate in der Monotherapie lediglich bei 10 %. Ein Ansprechen bei Respondern zeigte sich rasch (im Median bei 1,9 Monaten) mit h&auml;matologischer Verbesserung der peripheren Blutwerte. 50 % der Responder erzielten eine MRD-Negativit&auml;t mittels immunologischer Methoden (FLC). Das Nebenwirkungsprofil des Antik&ouml;rpers war g&uuml;nstig.<br />AMV564 ist ein CD33/CD3-T-Zell-Engager. Am EHA wurden erste Daten der &bdquo;Firstin- human&ldquo;-Phase-I-Studie (NCT03144245) vorgestellt. Das Antigen CD33 wird zumeist hoch auf AML-Blasten und myeloiden Suppressorzellen (MDSC) exprimiert. Es wurden bisher 33 Patienten mit refrakt&auml;rer AML mit einem medianen Alter von 71 Jahren in die Studie eingeschlossen. Bei 73 % der Patienten lag eine sekund&auml;re AML und bei 58 % der Patienten eine ung&uuml;nstige Zytogenetik vor. Bislang konnten noch keine dosislimitierenden Toxizit&auml;ten (DLT) festgestellt werden. Nach 14-t&auml;giger Dauerinfusion von AMV564 zeigte sich eine Reduktion der Blasten und der MDSC im Knochenmark. Die Substanz wird nun f&uuml;r die Therapie von AML und MDS weiterentwickelt.</p> <p><strong>Fazit<br /></strong>Beide Antik&ouml;rpertherapien, HU5F9 mit/ohne Azacitidin und AMV564, sind neue vielversprechende Immuntherapien bei AML mit guter Tolerabilit&auml;t. Die Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen wird gepr&uuml;ft.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Konopleva M: BCL-2 as a universal target in AML. Oral Presentation: Scientific Working Group &ndash; Acute myeloid leukemia: a moving target. EHA 2019 <strong>2</strong> Di Nardo CD et al.: Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133(1): 7-17 <strong>3</strong> Pollyea et al.: Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia. Nat Med 2018; 24(12): 1859-66 <strong>4</strong> Fenaux P et al.: Results of ASTRAL-1, a phase 3 randomized trial of guadecitabine vs treatment choice (TC) in treatment-na&iuml;ve acute myeloid leukemia not eligible for intensive chemotherapy. EHA 2019, Abstr. #S879 <strong>5</strong> Perl A et al.: Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3MUT+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the phase 3 ADMIRAL trial. EHA 2019, Abstr. #S876 <strong>6</strong> Levis M et al.: Gilteritinib prolongs survival in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory AML who have common AML co-mutations or a high FLT3-ITD allelic ratio. EHA 2019, Abstr.#PF251 <strong>7</strong> Sallman D et al.: The first-in-class anti-CD47 antibody HU5F9-G4 is active and well tolerated alone or in combination with azacitidine in AML and MDS patients: initial phase 1B results. EHA 2019, Abstr. #S878<strong> 8</strong> Westervelt P et al.: Safety and cinical activity of AMV564, a CD33/CD3 T-cell engager, in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML): Updated results from the phase 1 firstin- human trial. EHA 2019, Abstr. #S877</p> </div> </p>
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