Fachthema

Kolorektalkarzinom

Patientenselektion im Fokus der Therapieentscheidung

Jatros, 12.09.2019

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer(WCGC), 3.–6. Juli 2019, Barcelona

Onkologie | Gastroenterologie

Vielfach sind es nicht neue Therapien, die die Behandlung von Krebspatienten erfolgreicher machen, sondern die Wahl der optimalen Therapie für den individuellen Patienten. Beim World Congress on Gastrointestinal Cancer wurden Biomarker- und Subgruppenuntersuchungen präsentiert, die Hinweise auf eine optimierte Patientenselektion beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) geben.

In den Phase-III-Studien TRIBE und TRIBE2 der GONO-Studiengruppe erhielten 1187 Patienten mit mCRC FOLFOXIRI plus Bevacizumab oder ein Chemotherapie-Doublet (FOLFIRI in TRIBE und FOLFOX in TRIBE2) plus Bevacizumab in der ersten Therapielinie. Da es Hinweise darauf gibt, dass Alter und Geschlecht einen Einfluss auf die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil verschiedener onkologischer Behandlungen haben, wurden diese Parameter anhand der Daten der beiden GONO-Studien untersucht.1
Im Ergebnis zeigte sich für Patienten < 70 Jahre sowie Patienten im Alter von 70–75 Jahren eine höhere Ansprechrate (63,6 % vs. 52,8 % bzw. 61,9 % vs. 47,0 %) und eine stärkere Risikoreduktion bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) (HR: 0,75 bzw. 0,82) unter der intensivierten Chemotherapie im Vergleich zu den Chemotherapiedoublets. Auch mit Bezug auf das Geschlecht profitierten beide Patientenkohorten von dem FOLFOXIRI-haltigen Regime. Es sprachen 61,9 % versus 52,2 % der Männer sowie 65,0 % versus 51,7 % der Frauen auf die Therapien an. Das Risiko für einen Progress wurde um 23 % bei Männern bzw. 22 % bei Frauen reduziert (HR:0,77 bzw. 0,78).
Die Toxizität von FOLFOXIRI, nicht aber der Bevacizumab-Therapie, war bei älteren Patienten ausgeprägter als bei den jüngeren Patienten. Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen vom Grad 3–4 traten bei 68 % der Patienten ≥ 70 Jahre und 52 % der Patienten < 70 Jahre auf (p < 0,01). Signifikante Unterschiede wurden insbesondere für Diarrhö Grad 3–4 (18 % vs. 12 %; p = 0,03) und febrile Neutropenien Grad 3–4 (11 % vs. 5 %; p < 0,01) gesehen. Bei Frauen wurden Nebenwirkungen vom Grad 3–4 unter FOLFOXIRI häufiger beobachtet als bei Männern (63 % vs. 48 %: p < 0,01). Hier dominierten insbesondere Übelkeit (alle Grade: 65 % vs. 55 %, p < 0,01; Grad 3–4: 6 % vs. 3 %, p = 0,02) und Erbrechen (alle Grade: 41 % vs. 29 %, p < 0,01; Grad 3–4: 5 % vs. 1 %, p < 0,01).
Aufgrund der Ergebnisse könnten eine Dosisreduktion oder die primäre G-CSFProphylaxe für ältere Patienten unter FOLFOXIRI plus Bevacizumab erwogen werden. Bei Frauen sollten unter FOLFOXIRI Übelkeit und Erbrechen besonders gut kontrolliert werden.

FOLFOXIRI in der ersten Therapielinie bestätigt

Ein Update der TRIBE2-Studie gibt zudem Hinweise darauf, dass insbesondere Patienten mit rechtsseitigen und/oder RAS- oder BRAF-mutierten Tumoren mit einem ECOG PS 0 von der Erstlinientherapie mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab profitieren.2 Untersucht wurde, ob die Sequenz derselben Therapie (FOLFOXIRI plus Bevacizumab) effektiver ist als der Einsatz von zwei unterschiedlichen Chemotherapieregimen (FOLFOX gefolgt von FOLFIRI), bei Beibehaltung der antiangiogenen Therapie mit Bevacizumab. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS unter der zweiten Therapielinie (PFS2).
Für die komplette Studienpopulation (n = 679) wurde die Überlegenheit der wiederholten FOLFOXIRI-Gabe gezeigt (medianes PFS2: 19,1 vs. 17,5 Monate; HR: 0,74; 95 % CI: 0,62–0,88; p < 0,001). Der Unterschied resultierte aus der Überlegenheit von FOLFOXIRI in der ersten Therapielinie, was sich im PFS1 (median 12,0 versus 9,8 Monate; HR: 0,75; 95 % CI: 0,63–0,88; p < 0,001), in einer höheren Ansprechrate (62 % vs. 50 %; p = 0,002) und einer höheren R0-Resektionsrate (17 % vs. 12 %; p = 0,047) ausdrückt. Die Interimsdaten für das OS bestätigen den Einsatz der Triplet-Therapie mit einem Median von 27,6 Monaten gegenüber 22,6 Monaten mit den Chemotherapie- Doubletten (HR: 0,81; 95 % CI: 0,67–0,98; p = 0,033). Eine Subgruppenanalyse identifizierte rechtsseitige und/oder RAS- oder BRAF-mutierte Tumoren und einen ECOG PS 0 als Charakteristiken von Patienten, die bezüglich des PFS2 insbesondere von FOLFOXIRI plus Bevacizumab profitierten (medianes PFS2: 19,8 vs. 16,1 Monate; HR: 0,68; 95 % CI: 0,55–0,83).

Zielgerichtete Therapie für Patienten mit BRAF-Mutation

Aktivierende BRAFV600E-Mutationen werden bei etwa 10–15 % der Patienten mit mCRC beobachtet. In der dreiarmigen Phase-III-Studie BEACON CRC wurde der Vorteil einer reinen zielgerichteten Therapie mit dem RAF-Inhibitor Encorafenib plus Cetuximab (mit/ohne MEK-Inhibitor Binimetinib) für diese Patienten gegenüber dem Chemotherapie-haltigen Regime Cetuximab plus FOLFIRI oder Irinotecan gezeigt.3 Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das Ansprechen auf die zielgerichtete Triplet-Therapie im Vergleich mit der Kontrolle. Insgesamt wurden 665 vorbehandelte Patienten eingeschlossen.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten zeigte sich die Überlegenheit der zielgerichteten Triplet-Therapie gegenüber dem Kontrollarm bezüglich des OS mit median 9,0 versus 5,4 Monate (HR: 0,52; 95 % CI: 0,39–0,70; p < 0,0001) (Abb. 1) sowie der Doublet-Therapie gegenüber der Kontrolle (medianes OS: 8,4 vs. 5,4 Monate; HR: 0,60; 95 % CI: 0,45–0,79; p = 0,0003). Subgruppenanalysen bestätigten die Überlegenheit der Triplet-Therapie im Vergleich zum Kontrollarm für alle untersuchten Subgruppen. Die Auswertung der ersten 331 randomisierten Studienteilnehmer zeigte für Patienten mit nur einer vorangegangenen Therapielinie eine Ansprechrate von 34 % unter der Triplet-Therapie (Doublet: 22 %; Kontrolle: 2 %), aber nur von 14 % bei Patienten mit mehr als einer vorangegangenen Therapie (Doublet: 16 %; Kontrolle: 2 %).
Bezüglich des PFS wurde in der gesamten Studienpopulation ein signifikanter Vorteil der Triplet- und der Doublet-Therapie gegenüber dem Kontrollarm gesehen. Im Median lebten Patienten unter der Triplet-Therapie 4,3 Monate, unter der Doublet-Therapie 4,2 Monate und im Kontrollarm 1,5 Monate ohne Progress (HR: 0,38; 95 % CI: 0,29–0,49 bzw. HR: 0,40; 95 % CI: 0,31–0,52; p < 0,0001). Das Sicherheitsprofil beider zielgerichteten Kombinationen erlaubte die langfristige Gabe in hoher Dosisintensität bei den meisten der Patienten. Die Chemotherapie- freie zielgerichtete Therapie sollte aufgrund der dargestellten Ergebnisse zum neuen Behandlungsstandard für prospektiv Biomarker-selektierte Patienten werden, so das Fazit der Autoren.

Literatur: