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Pulmonal-arterielle Hypertonie

Neue Signalwege, neue Therapien

<p class="article-intro">Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) wird diagnostiziert durch einen Anstieg des mittleren Blutdrucks der Pulmonalarterie über 25 mmHg in Ruhe und über 30 mmHg unter Belastung. Ursache ist eine Verengung der Pulmonalarterien, die durch einen pathologischen Umbau der Gefäße verursacht wird. International arbeiten Forschungsgruppen an der Identifizierung und Charakterisierung der PAH-relevanten molekularen Signalwege, um Angriffspunkte für neue Therapien zu finden, die in den Krankheitsverlauf eingreifen und die pathologischen Veränderungen rückgängig machen können.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Pulmonale Hypertonie (PH) umfasst eine Gruppe schwerer klinischer Auspr&auml;gungen, wie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und chronische thromboembolische Hypertonie (CTEPH), bei denen Verlust und obstruktiver Umbau des pulmonalen Gef&auml;&szlig;betts zum Anstieg des pulmonalen Gef&auml;&szlig;widerstandes und des pulmonal- arteriellen Tonus f&uuml;hren und schlie&szlig;lich fortschreitendes Rechtsherzversagen und Funktionsverlust des Herzens zur Folge haben (Cor pulmonale). <br />Charakterisiert wird dieser meist irreversible Remodellierungsprozess durch Akkumulation verschiedener vaskul&auml;rer Zelltypen in der Arterienwand (pulmonal-arterielle glatte Muskelzellen [PASMC], Endothelzellen [EC], Myofibroblasten und Perizyten), aber auch durch den Verlust von Arteriolen und erh&ouml;hte perivaskul&auml;re Infiltration durch Immunzellen (B- und T-Lymphozyten, Mastzellen und dendritische Zellen).<sup>1&ndash;3</sup> Au&szlig;erdem f&uuml;hrt die Remodellierung der Extrazellul&auml;rmatrix (ECM) durch erh&ouml;hte Kollagenablagerung, Quervernetzung des Kollagens und den Abbau der elastischen Lamina zu einer Versteifung und zum Funktionsverlust der pulmonalen Arterien.<sup>4</sup> Da gegenw&auml;rtige Therapien die pulmonal-arteriellen Remodellierungsprozesse nicht spezifisch angreifen, sondern nur symptomatisch wirken, besteht eine dringende Notwendigkeit, die zugrunde liegenden pathobiologischen Prozesse der fortschreitenden pulmonalarteriellen Lumenverengung, der perivaskul&auml;ren Inflammation und des Gef&auml;&szlig;schwundes besser zu identifizieren und neue Therapien zu entwickeln, die konkret die Umkehrung dieser Prozesse anstreben und so die Regenerierung der Lungenvaskulatur erm&ouml;glichen. <br />Obwohl viele Aspekte noch weitestgehend unverstanden sind, haben Jahrzehnte der extensiven Forschung die PAH-Pathobiologie in Zusammenhang gebracht mit genetischen, epigenetischen und Umweltfaktoren (wie z. B. Viren, Wirkstoffe, Toxine, Hypoxie und Inflammation), welche die oben genannten pathologischen Merkmale hervorrufen oder beschleunigen. So f&uuml;hren genetische, epigenetische und Umweltfaktoren zur Dysregulation von Wachstumsfaktoren, Ionenkan&auml;len, Hormonen und Zytokinen, die ihrerseits wiederum eine komplexe Kaskade von Signalwegen aktivieren und damit zu einem pathologischen vaskul&auml;ren Ph&auml;notyp f&uuml;hren, welcher durch Proliferation, Differenzierung, Dedifferenzierung und Inflammation gekennzeichnet ist.<sup>5</sup></p> <h2>Die Rolle von Transkriptionsfaktoren bei PAH</h2> <p>Transkriptionsfaktoren (TF) steuern elementare zellul&auml;re Prozesse wie Apoptose, Zellproliferation und Synthese der Extrazellul&auml;rmatrix und bieten daher Angriffspunkte f&uuml;r transkriptionelle Inhibitoren und Aktivatoren im Rahmen potenzieller neuer Therapien (Abb. 1). <br />Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen eine reduzierte Expression des TF FoxO1 in pulmonalen Gef&auml;&szlig;en von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH), welche zur unkontrollierten Proliferation und Apoptoseresistenz von pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) f&uuml;hrt. Im Tiermodell konnte durch eine konstitutive FoxO1-Aktivierung des FoxO1- Gens die PAH-Entwicklung r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht werden und auch die pharmakologische Aktivierung von FoxO1 mittels Paclitaxel konnte einen physiologischen, nicht proliferativen PASMC-Ph&auml;notyp wiederherstellen.<sup>6</sup> Auch der verwandte Transkriptionsfaktor FoxM1 f&ouml;rdert die Anh&auml;ufung von PASMC bei PAH und legt daher einen gezielten Angriff der FoxO1- FoxM1-Achse als vielversprechenden Therapieansatz nahe.<sup>7</sup> Der Transkriptionsfaktor PPAR&gamma; aus der Familie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren wurde erst k&uuml;rzlich als das fehlende Bindeglied zwischen proproliferativen TGF&beta;1 und antiproliferativen BMPR2-Signalen identifiziert: PPAR&gamma;- Aktivierung inhibiert sowohl den kanonischen Smad3/4- als auch den nicht kanonischen Stat3-FoxO1-Signalweg downstream von TGF&beta;1 durch Interaktion mit Smad3 und Stat3 und eine PPAR&gamma;-Deletion in glatten vaskul&auml;ren Muskelzellen f&uuml;hrt zur TGF&beta;1-Aktivierung in vivo und in vitro. Der PPAR&gamma;-Agonist Pioglitazon inhibiert die TGF&beta;1-Stat3-FoxO1-Achse und kann experimentelle PAH in TGF&beta;1- &uuml;berexprimierenden M&auml;usen r&uuml;ckg&auml;ngig machen.<sup>8</sup> <br />Fra-2, Mitglied der TF-Familie AP-1, ist ein weiterer Transkriptionsfaktor, der bekannt ist f&uuml;r seine zentrale Rolle beim pathologischen Umbau der Lungenvaskulatur bei pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH). Fra-2-&Uuml;berexpression in M&auml;usen f&uuml;hrt zur Proliferation von PASMC und zu einer Infiltration durch Immunzellen entlang der Blutgef&auml;&szlig;e. Microarray-Studien zeigten eine starke Hochregulierung des AP-1-Effektors Meprin &beta; in pulmonal-arteriellen Zellen im Mausmodell, aber auch in entsprechenden Proben von IPAH-Patienten. Eine Inhibierung von Meprin &beta; mit dem &bdquo;Small molecule&ldquo;-Inhibitor Actinonin hemmt die Proliferation vaskul&auml;rer Zelltypen in Fra-2-&uuml;berexprimierenden M&auml;usen und hat auch einen antiproliferativen Effekt auf humane PASMC in vitro.<sup>9</sup> &Auml;hnlich wie Fra-2 ist Egr-1 ein wichtiger Modulator zellul&auml;rer Prozesse und Schl&uuml;sselmolek&uuml;l bei der Entwicklung der Neointima bei PAH.<sup>10<br /></sup>Interessanterweise wird die Aktivit&auml;t zahlreicher Transkriptionsfaktoren vom BMPR2 reguliert, welcher bei PAH-Patienten mit einer gro&szlig;en Bandbreite an &Auml;tiologien dysfunktional ist. Resultierend aus der abnormen BMPR2-Regulation k&ouml;nnen so die Transkriptionsfaktoren PPAR&gamma;, E2F1 und &beta;-Catenin in pulmonalarteriellen Endothelzellen (PAEC) von PAH-Patienten nicht ausreichend aktiviert werden, was zu einer erh&ouml;hten Apoptoserate in PAEC, einer erh&ouml;hen Proliferation von PASMC und einer gest&ouml;rten Reparatur der gesch&auml;digten pulmonalen Gef&auml;&szlig;e f&uuml;hrt.<sup>11</sup> Ein BMPR2-abh&auml;ngiger Verlust der transkriptionalen Aktivit&auml;t des Tumorsuppressors p53 in PAEC bei M&auml;usen und PAH-Patienten f&uuml;hrt zu schwerer mitochondrialer Dysfunktion, EC-Apoptose und pr&auml;kapill&auml;rem Gef&auml;&szlig;schwund bei Hypoxie bzw. Reoxygenierungsstress (z. B. bei Schlafapnoen).<sup>12</sup> Die pharmakologische Reaktivierung von p53 durch Nutlin-3a in den Lungen verschiedener Mausmodelle kann den PAH-spezifischen Krankheitsverlauf stoppen und sogar r&uuml;ckg&auml;ngig machen.<sup>13</sup> <br />Die Transkriptionsfaktoren HIF-1&alpha; und HIF-2&alpha; (&bdquo;hypoxia-inducible factor&ldquo; 1&alpha; und 2&alpha;) sind wichtige Regulatoren in der Reaktion des Lungenkreislaufs auf Hypoxie. &bdquo;Gain of function&ldquo;-Mutationen in Patienten sind verbunden mit schwerer PAH. Eine pharmakologische Inhibition von HIF-2&alpha; mit dem HIF-2&alpha;-Translationsinhibitor Compound 76 (C76) konnte in verschiedenen Tiermodellen experimentelle PAH durch Hemmung des vaskul&auml;ren Umbaus und Rechtsherzversagen r&uuml;ckg&auml;ngig machen und stellt damit einen vielversprechenden Ansatz zur klinischen PAH-Therapie dar.<sup>14</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Pneumo_1904_Weblinks_s25_abb1.jpg" alt="" width="784" height="819" /></p> <h2>Epigenetische Dysregulation bei PAH</h2> <p>Zahlreiche Studien belegen die fundamentale Bedeutung epigenetischer Mechanismen in der Entstehung und im Fortschreiten der PAH. Gest&auml;rkt wird dieses Konzept vor allem durch die alternierende DNA-Methylierung gewisser PAH-relevanter Genloci, &Auml;nderungen in der Expression von Histondeacetylasen (HDAC) oder des Bromodom&auml;nen-Proteins 4 (BRD4) sowie der Dysregulation des mikro-RNA (miRNA)-Netzwerks (siehe auch Abb. 1). <br />Im Bereich der Epigenetik ist die DNAMethylierung die am besten verstandene Chromatin-Modifikation, die zur transkriptionellen Genstilllegung f&uuml;hrt und damit von zentraler Bedeutung in der Genregulation, aber auch in der Tumorentwicklung ist.<sup>15</sup> J&uuml;ngstes klinisches Interesse gilt den spezifischen HDAC-Inhibitoren, da Studien zeigen, dass zytosolisches HDAC6 in den pulmonal-arteriellen Umbau und das Rechtsherzversagen involviert ist. Pan- HDAC-Inhibitoren konnten bereits an verschiedenen Tiermodellen getestet werden, unter anderem die Valproins&auml;ure, welche sich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirkte, w&auml;hrend Trichostatin A eher negative Effekte hatte.<sup>16, 17</sup> <br />Der epigenetische Reader BRD4, Mitglied der Bromo- und Extraterminal- Dom&auml;ne(BET)-Familie, erkennt acetylierte Lysinreste an Histonen und seine miR- 204-abh&auml;ngige Hochregulierung in distalen Lungenarterien und PASMC von Patienten wurde in Zusammenhang mit der PAH-Pathogenese gebracht. Die pharmakologische BRD4-Inhibierung in vivo mit dem BET-Inhibitor JQ1 konnte eine experimentelle PAH reversieren und best&auml;tigt damit den pathologischen Zusammenhang mit PAH. Die Inhibierung von BRD4 durch spezifische BET-Inhibitoren stellt damit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar.<sup>18 </sup></p> <h2>Perspektiven</h2> <p>Durch die intensive Forschung der letzten Jahre hat sich unser Verst&auml;ndnis der pathophysiologischen Zusammenh&auml;nge bei PAH durch die Identifizierung von krankheitsrelevanten TF und epigenetischen Mechanismen ma&szlig;geblich ver&auml;ndert und ist so die Basis f&uuml;r die Forschung an neuen therapeutischen Strategien. Trotzdem sind Tiermodelle, welche die spezifischen Prozesse w&auml;hrend fr&uuml;her und sp&auml;ter Phasen der PAH-Pathogenese imitieren k&ouml;nnen, wichtige Bestandteile der Entdeckung neuer Therapieangriffspunkte. Jedoch k&ouml;nnen experimentell induzierte pulmonal-vaskul&auml;re L&auml;sionen nicht das volle Spektrum der Pathologie im Menschen abdecken. Dies ist haupts&auml;chlich den Unterschieden zwischen den Spezies, Altersgruppen, Geschlechtern und Umwelteinfl&uuml;ssen geschuldet, die gro&szlig;en Einfluss auf die Reaktion auf PAH-induzierende Stimuli in den unterschiedlichen Modellen haben. Auch Unterschiede in der anatomischen und funktionalen Entwicklung bei Mensch und Tier sind nicht zu untersch&auml;tzen. <br />Aus diesem Grund sind humane Gewebeproben, aber auch patientenspezifische iPSC-basierte EC- und SMC-Modelle wichtig, um die Erkenntnisse, die aus dem Tiermodell gewonnen wurden, zu komplementieren und schlie&szlig;lich in die klinische Anwendung zu bringen.<sup>1</sup> <br />Einen betr&auml;chtlichen Fortschritt stellt die Auswertung gro&szlig;er Datensets bez&uuml;glich der Identifizierung neuer Signalwege, Transkriptionsfaktoren, Micro-RNAs, Biomarker, metabolischer Mediatoren und Knotenpunkte bei PAH dar, die es erm&ouml;glichen, gezieltere Therapien zu entwickeln. <br />Die &Uuml;bertragung pr&auml;klinischer Erkenntnisse in klinische Studien ist eine besondere Herausforderung bei seltenen Krankheiten wie PAH: Erstens werden, da es nur eine begrenzte Anzahl an Studienteilnehmern gibt, neue Ans&auml;tze meistens nur als adjuvante Therapie in Kombination mit dem bestehenden Goldstandard eingesetzt, und zweitens m&uuml;ssen die Therapien auf Signalwege oder pathophysiologische Prozesse abgestimmt sein, die in allen Formen der PH/PAH betroffen sind. <br />Aus diesem Grund sind Analysen von Daten aus &ouml;ffentlich verf&uuml;gbaren &bdquo;PAHomics&ldquo;- Datenbanken (meistens Transkriptomdaten), die aus verschiedenen Quellen zusammengetragen werden, ein vielversprechendes Mittel, um genetische Gemeinsamkeiten zu offenbaren und entsprechend neue Therapiestrategien zu entwickeln. Eine von den Gemeinsamkeiten abweichende Alternative best&uuml;nde darin, Patienten in &bdquo;Responder&ldquo; und &bdquo;Non-Responder&ldquo; einzuteilen und so kleine Gruppen zu identifizieren, die besonders f&uuml;r eine adjuvante Therapie geeignet sind. Dieser Ansatz w&auml;re ein Schritt in die Richtung der personalisierten Medizin.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Humbert M et al.: Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J 2019; 53: pii: 1801887 <strong>2</strong> Rabinovitch M: Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. 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