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Jahrestagung der SGK 2019

Herzinsuffizienz: Neues zur HFrEF, wenig bei HFpEF

<p class="article-intro">Immer mehr Menschen leiden an Herzinsuffizienz. An der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK) in Interlaken konnten sich die Teilnehmer in verschiedenen Vorträgen über die aktuelle Therapie der Herzinsuffizienz, neue Studienergebnisse und laufende Untersuchungen informieren.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Ungeachtet der Fortschritte in der Behandlung kardiovaskul&auml;rer (CV) Erkrankungen, ist die Lebenserwartung von Patienten, die gleichzeitig einen Typ-2-Diabetes (DM2) haben, erheblich reduziert. Die American Heart Association sch&auml;tzt, dass etwa zwei Drittel der DM2-Patienten &uuml;ber 65 Jahre an einer CV Erkrankung sterben, weitere ca. 16 % an einem Schlaganfall. Mit gutem Grund waren die Ergebnisse der kardiovaskul&auml;ren Outcome-Studien zu neuen Antidiabetika ein Thema an der SGK-Jahresversammlung.</p> <h2>Erster oraler GLP-1-RA bald verf&uuml;gbar?</h2> <p>Bezieht man die im Juni am Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA) in San Francisco pr&auml;sentierten Daten des CAROLINA-Trial<sup>1</sup> (Linagliptin, Trajenta<sup>&reg;</sup>) mit ein, waren die CV Outcome-Studien mit DPP-4-Inhibitoren (DPP-4-I) neutral. &laquo;Lediglich im Zusammenhang mit dem DPP4-I Saxagliptin (Onglyza<sup>&reg;</sup>) bestehen noch Zweifel&raquo;, sagte Prof. Dr. med. Roger Lehmann, Leiter der Diabetologie am Universit&auml;tsspital Z&uuml;rich. Dessen Einnahme war in Studien mit einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r eine Herzinsuffizienz assoziiert.<sup>2</sup><br /> Positive CV Effekte wurden in Studien mit SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) und GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) gezeigt. Die Substanzen wirken multifaktoriell und reduzieren neben dem Blutzucker auch den Blutdruck und das K&ouml;rpergewicht. &laquo;Die positiven kardiovaskul&auml;ren Effekte werden dadurch nicht vollst&auml;ndig erkl&auml;rt&raquo;, sagte Lehmann. &laquo;Vermutlich sind noch weitere Mechanismen involviert.&raquo;<br /> Die erste CV Outcome-Studie zu den SGLT2-I war die EMPA-REG-OUTCOME-Studie.<sup>3</sup> Diese hat gezeigt, dass Empagliflozin (Jardiance<sup>&reg;</sup>) das Auftreten von schweren CV Komplikationen (MACE), die CV Mortalit&auml;t und die Gesamtmortalit&auml;t sowie die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert.<sup>3</sup> Der gleiche Trend konnte auch in Studien mit Canagliflozin (Invokana<sup>&reg;</sup>)<sup>4</sup> und Dapagliflozin (Forxiga<sup>&reg;</sup>)<sup>5</sup> gezeigt werden. &laquo;Die unterschiedlichen Studienpopulationen lassen jedoch keinen direkten Vergleich der Ergebnisse zu&raquo;, sagte der Spezialist. Die DECLARETIMI- 58-Studie beispielsweise hatte den Effekt von Dapagliflozin vor allem in der Prim&auml;rpr&auml;vention von CV Ereignissen untersucht. Das erkl&auml;re, warum der Effekt auf die schweren CV Komplikationen nicht signifikant gewesen sei.<sup>5</sup><br /> Auch f&uuml;r die GLP-1-RA zeigten die CV Outcome-Studien LEADER mit Liraglutid (Victoza<sup>&reg;</sup>),<sup>6</sup> SUSTAIN mit Semaglutid (Ozempic<sup>&reg;</sup>)<sup>7</sup> und REWIND mit Dulaglutid (Trulicity<sup>&reg;</sup>)<sup>8</sup> eine signifikante Abnahme der schweren CV Komplikationen. Vielversprechend ist auch der CV Effekt der neuen oralen Formulierung von Semaglutid, die in der PIONEER-6-Studie untersucht wurde.<sup>9</sup> Wie die am ADA-Kongress pr&auml;sentierten Ergebnisse des 16-monatigen Follow-ups zeigten, konnten die schweren CV Komplikationen (MACE) um 21 % und die CV Mortalit&auml;t um 51 % reduziert werden. &laquo;Die Verf&uuml;gbarkeit neuer oraler Substanzen, wie zum Beispiel des oralen GLP-1-RA Semaglutid, k&ouml;nnten die gesamte antidiabetische Behandlung revolutionieren&raquo;, sagte Lehmann. Der Spezialist erinnerte daran, dass bei den GLP-1-RA zwischen den humanen GLP-1-Analoga (Suffix -glutid) und den Exendin-4-Analoga (Suffix -enatid) zu unterscheiden ist. Studien mit Exendin-4-Analoga wie Exenatid (Byetta<sup>&reg;</sup>), Exenatid ER (Bydureon<sup>&reg;</sup>) und Lixisenatid (Lyxumia<sup>&reg;</sup>) h&auml;tten keinen positiven CV Effekt gezeigt. Das Auftreten zus&auml;tzlicher Effekte wie Appetithemmung und Gewichtsreduktion scheint zudem von der Molek&uuml;lgr&ouml;sse der GLP-1-RA abh&auml;ngig zu sein und ist beim Wirkstoff mit dem gr&ouml;ssten Molek&uuml;l, Dulaglutid, am geringsten ausgepr&auml;gt.<br /> Ein positiver Effekt auf die Herzinsuffizienz wurde bisher nur unter der antidiabetischen Behandlung mit SGLT2-I gezeigt.<sup>3</sup> Patienten mit DM2 leiden h&auml;ufig an einer Herzinsuffizienz. Dabei handelt es sich &uuml;berwiegend um eine HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion).</p> <h2>Mit wenigen Fragen zur Therapieentscheidung</h2> <p>Neben den individuellen Patientenw&uuml;nschen wird die antidiabetische Therapie durch die Nierenfunktion, das Vorliegen eines Insulinmangels, einer CV Erkrankung oder einer Herzinsuffizienz bestimmt. Patienten mit Zeichen eines Insulinmangels sollten gem&auml;ss den Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft f&uuml;r Endokrinologie und Diabetologie (SGED) mit einem Basalinsulin behandelt werden. 10 Bei unzureichender Blutzuckerkontrolle sollte das Basalinsulin bevorzugt mit einem GLP-1-RA kombiniert werden. Sowohl die GLP-1-RA als auch die SGLT2-I verf&uuml;gen zus&auml;tzlich zu ihren kardioprotektiven auch &uuml;ber nephroprotektive Eigenschaften. Die SGLT2-I Empagliflozin, Canagliflozin und &ndash; neu auch &ndash; Dapagliflozin k&ouml;nnen eingesetzt werden, wenn die eGFR &gt;45 ml/min/1,73 m<sup>2</sup> betr&auml;gt; f&uuml;r Ertugliflozin (Steglatro<sup>&reg;</sup>) muss die eGFR &gt;60 ml/ min/1,73 m<sup>2</sup> betragen. Die Wirkung der SGLT2-I auf den Blutzucker nimmt bei einer eingeschr&auml;nkten Nierenfunktion ab. &laquo;Die positiven Effekte auf die Nieren und das Herz bleiben aber erhalten&raquo;, so Lehmann.<br /> Die Antwort auf die Frage nach dem Vorliegen einer CV Erkrankung wird dadurch erschwert, dass die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diabeteseinstellung oft noch unentdeckt ist. Bei der Behandlung mit GLP-1-RA oder SGLT2-I er&uuml;brigt sie sich allerdings, weil diese aktuell die bestm&ouml;gliche Therapie bei erh&ouml;htem CV Risiko darstellen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz oder einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r das Auftreten einer solchen, ist das Mittel der Wahl f&uuml;r die antidiabetische Therapie ein SGLT2-I.<br /> Obwohl sich mit den Fragen nach einem Insulinmangel, der Nierenfunktion und CV Komorbidit&auml;ten ein Weg durch den Medikamentendschungel bahnen l&auml;sst, k&ouml;nnten digitale Entscheidungshilfen in der Diabetesbehandlung von Nutzen sein. Gem&auml;ss Lehmann d&uuml;rfte zu diesem Zweck in K&uuml;rze eine von der SGED unterst&uuml;tzte, webbasierte App verf&uuml;gbar sein.</p> <h2>Neue Daten und Wissenswertes zur Herzinsuffizienztherapie mit Sacubitril/Valsartan</h2> <p>Vor f&uuml;nf Jahren wurden die Daten der PARADIGM-HF-Studie publiziert.<sup>11</sup> Ungef&auml;hr vier Jahre ist es her, seit der Angiotensin- Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto<sup>&reg;</sup>) zur Herzinsuffizienztherapie bei Patienten mit HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion) zugelassen wurde. Die PARADIGM-HF-Studie hatte gezeigt, dass der ARNI die CV Mortalit&auml;t und die Herzinsuffizienz- bedingten Hospitalisationen im Vergleich zu Enalapril um 20 % reduzierte.<sup>11</sup> Das hatte auch einen Einfluss auf die Guidelines, die Sacubitril/Valsartan zur Behandlung von Patienten mit HFrEF empfehlen, die unter der klassischen Herzinsuffizienztherapie mit ACE- Hemmern (ACE-I) oder AT-II-Rezeptor antagonisten (ARB), Betablockern und Mineralkortikoid- Rezeptorantagonisten (MRA) symptomatisch sind.<sup>12</sup><br /> Neben einer Reduktion der Angiotensinvermittelten maladaptiven Ver&auml;nderungen f&uuml;hrt die Neprilysin-Inhibition zu einer erh&ouml;hten Verf&uuml;gbarkeit natriuretischer Peptide. Diese bewirken u. a. eine Gef&auml;ssdilatation und eine Zunahme der Nierenperfusion.<br /> Die Ergebnisse einer neuen Studie zeigen nun, dass der Wechsel von einem ACE-I auf den ARNI zu einer raschen und effektiven Abnahme der Neprilysin-Aktivit&auml;t f&uuml;hrt.<sup>13</sup> Die BNP-Werte blieben davon allerdings unbeeinflusst. Stattdessen nehmen andere Biomarker wie das ANP (atriales natriuretisches Peptid) und GLP-1 zu. &laquo;Die positive Wirkung von Sacubitril/Valsartan l&auml;sst sich vor allem durch eine Zunahme von ANP erkl&auml;ren&raquo;, sagte PD Dr. med. Philippe Meyer, Leiter der Herzinsuffizienz- Abteilung am Universit&auml;tsspital Genf. &laquo;Wahrscheinlich sind auch noch andere Mechanismen involviert.&raquo; Eine weitere k&uuml;rzlich erschienene Studie zeigt, dass die Behandlung mit dem ARNI zu einer signifikanten Reduktion von Biomarkern f&uuml;hrte, die mit profibrotischer Signalisierung assoziiert sind und von grosser prognostischer Bedeutung sind.<sup>14</sup> Dies deutet darauf hin, dass Sacubitril/Valsartan die myokardiale Fibrosierung vermindern k&ouml;nnte.<br /> Als prognostischer Biomarker nach dem Behandlungsbeginn mit Sacubitril/Valsartan sollte bevorzugt das NT-proBNP gemessen werden. Wie eine Subanalyse der PARADIGM-HF-Studie zeigte, fiel die mittlere NT-proBNP-Konzentration nach dem Therapiebeginn mit Entresto<sup>&reg;</sup> ab, w&auml;hrend die mittlere BNP-Konzentration in den ersten Wochen vor&uuml;bergehend zunahm. Im Langzeitverlauf sind beide Biomarker geeignet, um eine schwere kardiovaskul&auml;re Komplikation vorauszusagen (Abb. 1).<sup>15</sup><br /> Eine weitere Subanalyse der PARADIGMHF- Studie, die in diesem Jahr erschienen ist, zeigt, dass der positive Effekt von Sacubitril/Valsartan auf den prim&auml;ren Endpunkt unabh&auml;ngig davon ist, ob die HFrEF isch&auml;misch oder nicht isch&auml;misch bedingt ist.<sup>16</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1904_Weblinks_lo_innere_1904_s42_abb1.jpg" alt="" width="550" height="456" /></p> <h2>Neue Medikamente zur Behandlung der HFpEF</h2> <p>&laquo;Bisher gibt es keine medikament&ouml;se Behandlung, die die Mortalit&auml;t von Patienten mit HFpEF oder HFmEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener oder mittlerer Auswurffraktion) reduzieren w&uuml;rde&raquo;, so Dr. med. Ariane Testuz von der Kardiologie am Universit&auml;tsspital Genf. Als Grund daf&uuml;r wird die unterschiedliche und h&auml;ufig durch Komorbidit&auml;ten beeinflusste Pathophysiologie genannt. Dementsprechend empfiehlt die ESC (European Society of Cardiology) in ihren Guidelines, Risikofaktoren und Komorbidit&auml;ten zu identifizieren und diese zu behandeln (Klasse 1, C).<sup>12</sup><br /> Zur Symptomlinderung bei Patienten mit Stauungszeichen wird die Behandlung mit Diuretika empfohlen (Klasse 1,B).<sup>12</sup><br /> Grosse Hoffnungen werden in die Ergebnisse der PARAGON-HF-Studie mit Sacubitril/ Valsartan gesetzt, deren Ergebnisse am ESC-Kongress, Ende August diesen Jahres in Paris, pr&auml;sentiert werden k&ouml;nnten. In der Phase-II-Studie PARAMOUNT hat die Substanzkombination das NT-proBNP nach 12 Wochen (prim&auml;rer Endpunkt) im Vergleich zu Valsartan bei Patienten mit einer linksventrikul&auml;ren Auswurffraktion (LVEF) &ge;45 % in vergleichbarer H&ouml;he reduziert wie in der PARADIGM- HF-Studie bei Patienten mit HFrEF.<sup>17</sup> Nach 36 Wochen war der Unterschied zwischen den verglichenen Behandlungen allerdings nicht mehr so deutlich ausgepr&auml;gt. Die PARAGON-HF-Studie vergleicht die beiden Behandlungen nun &uuml;ber mehr als vier Jahre in einem Kollektiv von fast 5000 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer LVEF &ge;45 % .<br /> Viel versprochen hatte man sich auch von den Ergebnissen der TOPCAT-Studie, die die Behandlung mit dem MRA Spironolacton bei knapp 3500 Patienten mit Herzinsuffizienz und LVEF &ge;45 % mit Placebo verglichen hat, im Hinblick auf den zusammengesetzten CV Endpunkt jedoch keinen Vorteil f&uuml;r Spironolacton gezeigt hat.<sup>18</sup> Allerdings sind die Studienergebnisse der beteiligten L&auml;nder sehr heterogen. Betrachtet man beispielsweise nur die Resultate der amerikanischen Kohorten (USA, Kanada, Brasilien, Argentinien), findet sich in der Spironolactongruppe eine signifikante Reduktion der CV Endpunktereignisse.<sup>19</sup> Mit Spannung werden deshalb die Ergebnisse einer Register-basierten Studie erwartet, die den MRA bei symptomatischen Herzinsuffizienzpatienten mit einer LVEF &gt;40 % und erh&ouml;hten NT-proBNP-Werten untersucht.<br /> Eine Substanzklasse, deren Wirkung aktuell in verschiedenen Studien bei HFpEF-Patienten untersucht wird, sind die SGLT2-Inhibitoren. K&uuml;rzlich wurde eine Analyse der DECLARE-TIMI-58-Studie publiziert, in welcher untersucht wurde, ob die linksventrikul&auml;re Auswurffraktion bei Studienbeginn einen Einfluss auf das Outcome hat. Dabei zeigte sich, dass die Behandlung mit dem SGLT2-I Dapagliflozin die Rate an Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen bei DM2-Patienten mit HFpEF und solchen mit HFrEF reduzierte, die CV Mortalit&auml;t und die Gesamtmortalit&auml;t aber nur bei denjenigen mit HFrEF.<sup>20</sup><br /> In der Vitality-HFpEF-Studie wird derzeit der orale cGMP-Stimulator Vericiguat untersucht,<sup>21</sup> der in der Phase-II-Studie SOCRATES-PRESERVED bei HFpEF-Patienten zwar die Lebensqualit&auml;t verbesserte, nicht aber die beiden prim&auml;ren Endpunkte (NT-proBNP und linksatriales Volumen).<sup>22</sup><br /> Studien, die die Behandlung der HFpEF mit NO-Donatoren, wie Sildenafil oder Isosorbidmononitrat untersuchten, fielen alle negativ aus.<br /> Die i.v. Eisensubstitution ist sehr popul&auml;r, um die Symptome und den Eisenmangel bei Patienten mit HFpEF zu behandeln. Die erforderliche Evidenz lieferten die FAIR-HF- und CONFIRM-HF Studie.<sup>23, 24</sup> Ob die aktuell empfohlenen Cut-off-Werte zur Eisensubstitution auch f&uuml;r Patienten mit HFpEF gelten, ist allerdings unklar. Eine Antwort soll die FAIR-HFpEF-Studie (ClinicalTrials.gov: NCT03074591) liefern.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Gemeinsame Jahrestagung SSC/SSCS 2019, 19.–21. Juni 2019, Interlaken </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Rosenstock J et al.: CAROLINA&reg;: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), 2019, San Francisco <strong>2</strong> Scirica BM et al.: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26 <strong>3</strong> Zinman B et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 <strong>4</strong> Neal B et al.; CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57 <strong>5</strong> Wiviott SD et al.; DECLARE&ndash;TIMI 58 Investigators: Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-57 <strong>6</strong> Marso SP et al.; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 <strong>7</strong> Marso SP et al.; SUSTAIN-6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834- 44 <strong>8</strong> Gerstein HC et al.; REWIND Investigators: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-30 <strong>9</strong> Husain M et al.; PIONEER 6 Investigators: Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019 [epub ahead of print] <strong>10</strong> SGED/SSED: Massnahmen zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Abrufbar unter: www.sgedssed.ch <strong>11</strong> McMurray JJ et al.; PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin- neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004 <strong>12</strong> Ponikowski P et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016; 18: 891-975 <strong>13</strong> Nougu&eacute; H et al.: Effects of sacubitril/valsartan on neprilysin targets and the metabolism of natriuretic peptides in chronic heart failure: a mechanistic clinical study. Eur J Heart Fail 2019; 21: 598-605 <strong>14</strong> Zile MR et al.: Effects of sacubitril/ valsartan on biomarkers of extracellular matrix regulation in patients with HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 795-806 <strong>15</strong> Myhre PL et al.: B-type natriuretic peptide during treatment with sacubitril/valsartan: the PARADIGM-HF trial. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 1264-72 <strong>16</strong> Balmforth C et al.: Outcomes and effect of treatment according to etiology in HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019; 7: 457-65 <strong>17</strong> Solomon SD et al.: The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387-95 <strong>18</strong> Pitt B et al.; TOPCAT Investigators: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383-92 <strong>19</strong> Pfeffer MA et al.: Regional variation in patients and outcomes in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT) trial. Circulation 2015; 131: 34-42 <strong>20</strong> Kato ED et al.: Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. 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