Fachthema

Zürcher Review Kurs in klinischer Kardiologie

«Renales Risiko ist immer auch kardiales Risiko»

Leading Opinions, 11.07.2019

Bericht:
Regina Scharf, MPH
Medizinjournalistin
Quelle:
Zürcher Review Kurs in Klinischer Kardiologie, 9. April 2019, Zürich

Kardiologie & Gefäßmedizin | Allgemeine Innere Medizin

Die kardioprotektiven Eigenschaften der SGLT2-Inhibitoren zeigen sich vor allem bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierten kardiovaskulären Erkrankungen. Warum es sich lohnt, die Substanzen schon zur primären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen einzusetzen, erklärte PD Dr. med. Bernhard Hess am Zürcher Review Kurs in klinischer Kardiologie, der in diesem Jahr bereits das 17. Mal stattfand.

Von den neuen Antidiabetika sind die Gliflozine oder SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes (DM2) mit einem erhöhten kardiovaskulären (CV) Risiko oder einer etablierten CV Erkrankung besonders interessant.1 In den CV Outcome-Studien (CVOT) EMPA-REG OUTCOME2, CANVAS3 und DECLARE-TIMI 584 führten diese Substanzen zu einer Abnahme von CV Ereignissen und Todesfällen und reduzierten die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen deutlich. «Am eindrücklichsten war die Reduktion der CV Endpunkte unter der Behandlung mit Empagliflozin, weil in dieser Studie nur Hochrisikopatienten mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten eingeschlossen wurden », sagte PD Dr. Bernhard Hess, Klinik im Park, Zürich. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit SGLT2-I eine positive Wirkung auf den sekundären Endpunkt, die Erhaltung der Nierenfunktion.
Die Inhibierung des Natrium-Glukose- Co-Transporters 2 (SGLT2) führt dazu, dass früh im proximalen Tubulus Glukose und Natrium nicht mehr rückresorbiert werden. Ca. 40 % der filtrierten Glukose werden anschliessend weiter unten im proximalen Tubulus rückresorbiert, die übrigen 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Folge ist ein erheblicher Kalorienverlust mit Abnahme von HbA1c und Körpergewicht. «Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren führt daneben zu einer gesteigerten Diurese und einer leichten Blutdrucksenkung », sagte Hess.

Mit dem Anstieg der Natriumkonzentration im distalen Tubulus wird über den tubuloglomerulären Feedback-Mechanismus, der einen Natriumverlust erkennt, der Tonus der afferenten Arteriole erhöht und dadurch der intraglomeruläre Druck gesenkt und die Filtrationsrate normalisiert. «Die Abnahme des intraglomerulären Drucks ist wichtig für den langfristigen Erhalt der Nierenfunktion», so der Spezialist. Die zu Beginn der Behandlung mit SGLT2-I beobachtete, vorübergehende Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) sei deshalb kein Grund zur Beunruhigung (Abb. 1).5 Eine gut funktionierende Niere ist wichtig, weil mit einer Nierenschädigung auch das Risiko für CV Ereignisse zunimmt: «Renales Risiko ist immer auch kardiales Risiko», so Hess.
Die Antwort auf die Frage, welche Patienten am meisten von einer antidiabetischen Behandlung mit Gliflozinen profitieren, lieferten zu Beginn dieses Jahres die Ergebnisse einer Metaanalyse.6 Diese zeigte, dass die Behandlung mit SGLT2-I vor allem in der Sekundärprävention von CV Ereignissen bei Patienten mit DM2 und etablierter CV Erkrankung von Vorteil war. Weniger ausgeprägt waren die kardioprotektiven Effekte bei den primär präventiv behandelten Patienten, die ebenfalls in die CANVAS- (Anteil 34 %) und die DECLARETIMI- 58-Studie (Anteil 59 %) eingeschlossen wurden.
Eine verzögerte Abnahme der Nierenfunktion durch die Behandlung mit SGLT2-I wurde dagegen bei beiden Patientengruppen beobachtet. «Bei Diabetikern mit einer Herz- oder Niereninsuffizienz sollte frühzeitig eine Behandlung mit SGLT2-I begonnen werden», sagte Hess. Einige Autoren fordern sogar, die SGLT2-I bereits unmittelbar nach Metformin und unabhängig vom Vorhandensein einer Herzinsuffizienz zur Behandlung des DM2 einzusetzen.
Nicht unerwähnt bleiben darf das Auftreten genitaler Infektionen als häufigste unerwünschte Nebenwirkung. «Diese führen leider dazu, dass man das Präparat absetzen muss», sagte der Spezialist.

Keine Hinweise auf Zunahme unerwünschter Ereignisse bei sehr niedrigen LDL-C-Werten

Die Frage, ob die unter PCSK9-Inhibitoren (PCSK9-I) erzielten, zum Teil sehr niedrigen LDL-C-Werte mit gesundheitlichen Risiken verbunden sind, beschäftigt die Fachwelt auch noch rund drei Jahre nach Einführung der Substanzen. «Ein Indiz dafür, dass niedrige Werte nicht schädlich sind, geben uns die physiologisch niedrigen LDL-C-Werte von Neugeborenen», sagte Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Chefarzt Klinische Pharmakologie und Toxikologie am Universitätsspital Basel. Bislang hat sich auch die Befürchtung, die extreme LDL-C-Senkung könnte zu kognitiven Veränderungen führen, nicht bestätigt. Weder konnte in genetischen Untersuchungen von Personen, die aufgrund bestimmter PCSK9-Mutationen sehr niedrige LDL-C-Werte aufwiesen, ein erhöhtes Risiko für kognitive Veränderungen, wie beispielsweise eine Alzheimererkrankung, gefunden werden, noch in pharmakologischen Studien.7 Die lebenslangen, niedrigen LDL-C-Werte bei Personen mit PCSK9- Mutationen waren vielmehr mit einem deutlich niedrigeren Risiko für CV Erkrankungen assoziiert. Eine signifikante Abnahme CV Ereignisse, inkl. CV Todesfälle, kann auch durch eine intensive LDL-C-Reduktion mit Statinen erzielt werden.8 Allerdings gibt es Hinweise auf einen Anstieg der Rate an hämorrhagischen Infarkten unter intensiver Statintherapie.9

Die Ergebnisse der beiden Outcome-Studien mit den PCSK9-I Evolocumab und Alirocumab haben keine Zunahme ernsthafter unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit der intensiven LDL-C-Reduktion gezeigt.10, 11 «Während des 2-jährigen Beobachtungszeitraums der FOURIER- Studie, der Evolocumab-Outcome-Studie, wurde auch bei Personen mit LDLC- Werten < 0,5 mmol/l keine Zunahme von Hepatopathien, Myopathien oder neurokognitiven Ereignissen beobachtet», so Krähenbühl. Die EBBINGHAUS-Studie, eine Subanalyse der FOURIER-Studie, fand ebenfalls keine Hinweise auf eine Zunahme kognitiver Störungen.12 Kürzlich ist zudem eine Metaanalyse erschienen, die zeigen konnte, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nicht zunahm, wenn zur intensiven LDL-C-Reduktion neben Statinen auch Nichtstatine eingesetzt wurden.13 «Die bisherigen Studienergebnisse lassen darauf schliessen, dass die Versorgung der extrahepatischen Zellen mit LDL-C auch bei niedrigen Werten ausreichend ist», sagte der Spezialist. «Dem Anschein nach ist LDL-C ein Abfallprodukt, dessen niedrige Werte uns nicht stören.» Bislang ungeklärt ist die Zunahme der hämorrhagischen Infarkte unter intensiver Statintherapie in der CTT-Metaanalyse. «Sollten sich diese bestätigen, sind vermutlich die Statine der Grund und nicht das niedrige LDL-C», sagte Krähenbühl.

LDL-C-Reduktion mit Nahrungsergänzungsmitteln

Im Allgemeinen ist die Statinbehandlung gut verträglich. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehört das Auftreten von Myopathien als Folge einer Statinintoleranz. Ein internationales Expertengremium hat nun erstmals eine Empfehlung zum Einsatz von Nahrungsergänzungsmitteln zur LDL-C-Reduktion bei diesen Patienten publiziert.14 Am vielversprechendsten war der Effekt von rotem Reis. «Das ist nicht verwunderlich, denn der inhaltsrelevante Wirkstoff ist identisch mit Lovastatin», sagte Prof. Dr. med. Franz Eberli, Chefarzt der Klinik für Kardiologie am Zürcher Stadtspital Triemli. Die Einnahme von rotem Reis könne daher ebenfalls zu Myopathien führen.
Eine circa 10 %-Reduktion des LDL-C kann auch mit Phytosterinen erzielt werden, die in Sonnenblumensamen, Weizenkeimen, Sojabohnen etc. enthalten sind. Die erforderliche Menge für eine LDL-C-Reduktion ist allerdings hoch. Aus diesem Grund stellt die Industrie speziell angereicherte Lebensmittel wie Streichfett oder Margarine mit Phytosterinzusatz her.

Entschieden sprach sich der Experte gegen den Einsatz von Omega-3-Fettsäuren in Form von Fischölkapseln aus. «Etwa ein Achtel des weltweiten Fischfangs wird heute für die Produktion von Omega-3-haltigen Nahrungssupplementen und damit für Produkte verwendet, die nichts nützen», sagte Eberli. Die wichtigsten Omega-3-Fettsäuren sind ALA (Alpha-Linolensäure), EPA (Eicosapentaensäure) und Docosahexaensäure (DHA). Während pflanzliche Öle, wie Leinöl, Walnuss- oder Rapsöl ALA enthalten, sind fetthaltige Fische reich an EPA und DHA. Die Hypothese, die Einnahme ungesättigter Omega-3-Fettsäuren reduziere das CV Risiko, hat zu einem vermehrten Verzehr von Fisch und Fischölkapseln geführt. Bestätigt wurde diese Wirkung aber nicht. Erst Ende letzten Jahres ist ein Review basierend auf 79 Studien erschienen, der keinen Effekt von Omega- 3-Fettsäuren auf die kardiovaskuläre Gesundheit finden konnte.15 Die Anfang dieses Jahres im «New England Journal of Medicine» publizierte REDUCE-IT-Studie könnte jedoch die Einnahme von Omega-3- haltigen Nahrungsergänzungsmitteln weiter befeuern. Die Studie zeigte, dass die Supplementierung mit EPA in hohen Dosen bei Patienten, die unter Statintherapie erhöhte Triglyzeridwerte aufwiesen, alle CV Endpunkte, inkl. der Mortalität, signifikant reduzierte.16 Aus der Sicht von Prof. Eberli sind diese Ergebnisse zu gut, um wahr zu sein. «Durch die LDL-C-Reduktion mit PCSK9-Inhibitoren können wir das kardiovaskuläre Risiko weiter reduzieren, nicht aber die Todesfälle», sagte Eberli. Die Supplementierung mit EPA hatte in der REDUCE-IT- Studie keine oder nur eine geringe Wirkung auf das LDL-C und die Triglyzeride und trotzdem wurde eine Abnahme der Todesfälle gezeigt.

Lifestyle-Änderungen oft nicht ausreichend

Dass die Ernährungsumstellung und vermehrte körperliche Aktivität oft nicht ausreichen, um das CV Outcome bei Patienten mit Risikofaktoren positiv zu beeinflussen, zeigten die Ergebnisse der Look- AHEAD-Studie.17 Diese demonstrierte, dass eine intensive Lifestyle-Intervention bei Personen mit Typ-2-Diabetes und Übergewicht die körperliche Fitness verbessert, das Körpergewicht reduziert und metabolische Parameter wie das HbA1c positiv beeinflusst. Die Rate an CV Ereignissen konnte im Vergleich zur Standardtherapie aber nicht reduziert werden. «Der Patient entwickelt die kardiovaskuläre Erkrankung nicht aufgrund seines Übergewichts», sagte Eberli. Grund sei der Diabetes und dieser liesse sich nur begrenzt durch die Lebensstiländerung beeinflussen.
«In aller Regel muss man daher bei Patienten mit einer Statinintoleranz neben der reduzierten Statindosis zusätzlich Ezetimib oder einen PCSK9-Inhibitor einsetzen », so Eberli. Eine Alternative könnte zukünftig die Behandlung mit Bempedoinsäure sein. Der Wirkstoff wirkt ähnlich wie Statine, greift aber weiter oben in die Fettsynthese ein. Bisherige Studien, die den ergänzenden Einsatz von Bempedoinsäure zu Statinen untersuchten, haben in Bezug auf das CV Risiko widersprüchliche Ergebnisse gezeigt.18

Gastroenterologische Probleme in der Kardiologie

Dr. med. Res Jost, Leitender Arzt Gastro- enterologie am Spital Bülach, referierte über nicht alltägliche gastroenterologische Probleme, die bei kardiologischen Patienten auftreten können.
Eine 86-jährige Frau mit einer Divertikulitis in der Vorgeschichte musste wegen einer rasch progredienten Diarrhö hospitalisiert werden. Aufgrund einer arteriellen Hypertonie wurde sie mit einem Kalziumantagonisten und einem AT-2-Rezeptorblocker (ARB) behandelt. Die üblichen Untersuchungen (Sonografie des Abdomens, Magen-Darm-Passage, Gastro- und Koloskopie, CT, Labor etc.) erwiesen sich als nicht richtungsweisend. Unterdessen verschlechterte sich der Zustand der Patientin weiter und sie musste aufgrund einer Azidose und einer akuten Niereninsuffizienz auf die Intensivstation verlegt werden. Die histologische Untersuchung der Schleimhautbiopsate zeigte vom Magen bis ins Kolon interstitielle lymphozytäre Infiltrate und im Duodenum eine subtotale Zottenatrophie. «Die Veränderungen wiesen auf eine Sprue hin, die Transglutaminase-Antikörper waren jedoch negativ», sagte der Gastroenterologe. Es handelte sich um eine schwere, mit der Einnahme von Olmesartan assoziierte, Sprue-ähnliche Enteropathie. Olmesartan wurde gestoppt und die Patientin erhielt zusätzlich Prednisolon 50 mg über 7 Tage, worauf die Diarrhö rasch regredient war.
Das Auftreten schwerer Enteropathien ist eine unerwünschte Wirkung von ARB und ACE-Inhibitoren und wurde 2012 erstmals beschrieben.19 Wie französische Registerdaten zeigen, scheint sie am häufigsten unter Olmesartan aufzutreten.20 Die Inzidenz wird mit 1,3/1000 beziffert. «Vermutlich ist sie aber höher», sagte der Spezialist. Er selbst habe in einem Jahr drei Fälle gesehen.
Der zweite Fall betraf einen 58-jährigen Patienten mit einer nicht erosiven Refluxkrankheit (NERD), dessen jahrelange Refluxbeschwerden trotz medikamentöser Therapieeskalation (PPI 2 x 40 mg) weiter zugenommen hatten. Der Patient hatte leichtes Übergewicht und eine arterielle Hypertonie, die mit einem ARB und Kalziumantagonisten behandelt wurde, er trank mässig Alkohol und war Raucher. Die Frage war: wie weiter? Zur Diskussion stand eine erneute Endoskopie, eine weitere Eskalation der medikamentösen Therapie oder eine Anti-Reflux-Operation. Am Ende konnte dem Patienten durch eine einfache Umstellung der antihypertensiven Behandlung auf eine Valsartan-Monotherapie geholfen werden. «Kalziumantagonisten reduzieren den Druck des unteren Ösophagussphinkters und begünstigen so das Auftreten von Reflux», sagte Res Jost. Eine Studie mit ca. 370 Patienten konnte zeigen, dass etwa ein Drittel der Patienten, die mit Kalziumantagonisten behandelt werden, Refluxsymptome entwickeln. Bestanden schon vor der antihypertensiven Behandlung mit Kalziumantagonisten Refluxbeschwerden, wurden diese bei rund der Hälfte der Patienten durch die Einnahme verstärkt.21

Literatur: