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Zürcher Review Kurs in klinischer Kardiologie

«Renales Risiko ist immer auch kardiales Risiko»

<p class="article-intro">Die kardioprotektiven Eigenschaften der SGLT2-Inhibitoren zeigen sich vor allem bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierten kardiovaskulären Erkrankungen. Warum es sich lohnt, die Substanzen schon zur primären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen einzusetzen, erklärte PD Dr. med. Bernhard Hess am Zürcher Review Kurs in klinischer Kardiologie, der in diesem Jahr bereits das 17. Mal stattfand.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Von den neuen Antidiabetika sind die Gliflozine oder SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) f&uuml;r die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes (DM2) mit einem erh&ouml;hten kardiovaskul&auml;ren (CV) Risiko oder einer etablierten CV Erkrankung besonders interessant.<sup>1</sup> In den CV Outcome-Studien (CVOT) EMPA-REG OUTCOME<sup>2</sup>, CANVAS<sup>3</sup> und DECLARE-TIMI 58<sup>4</sup> f&uuml;hrten diese Substanzen zu einer Abnahme von CV Ereignissen und Todesf&auml;llen und reduzierten die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen deutlich. &laquo;Am eindr&uuml;cklichsten war die Reduktion der CV Endpunkte unter der Behandlung mit Empagliflozin, weil in dieser Studie nur Hochrisikopatienten mit etablierten kardiovaskul&auml;ren Krankheiten eingeschlossen wurden &raquo;, sagte PD Dr. Bernhard Hess, Klinik im Park, Z&uuml;rich. Dar&uuml;ber hinaus zeigte die Behandlung mit SGLT2-I eine positive Wirkung auf den sekund&auml;ren Endpunkt, die Erhaltung der Nierenfunktion.<br /> Die Inhibierung des Natrium-Glukose- Co-Transporters 2 (SGLT2) f&uuml;hrt dazu, dass fr&uuml;h im proximalen Tubulus Glukose und Natrium nicht mehr r&uuml;ckresorbiert werden. Ca. 40 % der filtrierten Glukose werden anschliessend weiter unten im proximalen Tubulus r&uuml;ckresorbiert, die &uuml;brigen 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Folge ist ein erheblicher Kalorienverlust mit Abnahme von HbA<sub>1c</sub> und K&ouml;rpergewicht. &laquo;Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren f&uuml;hrt daneben zu einer gesteigerten Diurese und einer leichten Blutdrucksenkung &raquo;, sagte Hess.</p> <p>Mit dem Anstieg der Natriumkonzentration im distalen Tubulus wird &uuml;ber den tubuloglomerul&auml;ren Feedback-Mechanismus, der einen Natriumverlust erkennt, der Tonus der afferenten Arteriole erh&ouml;ht und dadurch der intraglomerul&auml;re Druck gesenkt und die Filtrationsrate normalisiert. &laquo;Die Abnahme des intraglomerul&auml;ren Drucks ist wichtig f&uuml;r den langfristigen Erhalt der Nierenfunktion&raquo;, so der Spezialist. Die zu Beginn der Behandlung mit SGLT2-I beobachtete, vor&uuml;bergehende Abnahme der glomerul&auml;ren Filtrationsrate (eGFR) sei deshalb kein Grund zur Beunruhigung (Abb. 1).<sup>5</sup> Eine gut funktionierende Niere ist wichtig, weil mit einer Nierensch&auml;digung auch das Risiko f&uuml;r CV Ereignisse zunimmt: &laquo;Renales Risiko ist immer auch kardiales Risiko&raquo;, so Hess.<br /> Die Antwort auf die Frage, welche Patienten am meisten von einer antidiabetischen Behandlung mit Gliflozinen profitieren, lieferten zu Beginn dieses Jahres die Ergebnisse einer Metaanalyse.<sup>6</sup> Diese zeigte, dass die Behandlung mit SGLT2-I vor allem in der Sekund&auml;rpr&auml;vention von CV Ereignissen bei Patienten mit DM2 und etablierter CV Erkrankung von Vorteil war. Weniger ausgepr&auml;gt waren die kardioprotektiven Effekte bei den prim&auml;r pr&auml;ventiv behandelten Patienten, die ebenfalls in die CANVAS- (Anteil 34 %) und die DECLARETIMI- 58-Studie (Anteil 59 %) eingeschlossen wurden.<br /> Eine verz&ouml;gerte Abnahme der Nierenfunktion durch die Behandlung mit SGLT2-I wurde dagegen bei beiden Patientengruppen beobachtet. &laquo;Bei Diabetikern mit einer Herz- oder Niereninsuffizienz sollte fr&uuml;hzeitig eine Behandlung mit SGLT2-I begonnen werden&raquo;, sagte Hess. Einige Autoren fordern sogar, die SGLT2-I bereits unmittelbar nach Metformin und unabh&auml;ngig vom Vorhandensein einer Herzinsuffizienz zur Behandlung des DM2 einzusetzen.<br /> Nicht unerw&auml;hnt bleiben darf das Auftreten genitaler Infektionen als h&auml;ufigste unerw&uuml;nschte Nebenwirkung. &laquo;Diese f&uuml;hren leider dazu, dass man das Pr&auml;parat absetzen muss&raquo;, sagte der Spezialist.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1903_Weblinks_lo_innere_1903_s38_abb1.jpg" alt="" width="500" height="393" /></p> <h2>Keine Hinweise auf Zunahme unerw&uuml;nschter Ereignisse bei sehr niedrigen LDL-C-Werten</h2> <p>Die Frage, ob die unter PCSK9-Inhibitoren (PCSK9-I) erzielten, zum Teil sehr niedrigen LDL-C-Werte mit gesundheitlichen Risiken verbunden sind, besch&auml;ftigt die Fachwelt auch noch rund drei Jahre nach Einf&uuml;hrung der Substanzen. &laquo;Ein Indiz daf&uuml;r, dass niedrige Werte nicht sch&auml;dlich sind, geben uns die physiologisch niedrigen LDL-C-Werte von Neugeborenen&raquo;, sagte Prof. Dr. med. Stephan Kr&auml;henb&uuml;hl, Chefarzt Klinische Pharmakologie und Toxikologie am Universit&auml;tsspital Basel. Bislang hat sich auch die Bef&uuml;rchtung, die extreme LDL-C-Senkung k&ouml;nnte zu kognitiven Ver&auml;nderungen f&uuml;hren, nicht best&auml;tigt. Weder konnte in genetischen Untersuchungen von Personen, die aufgrund bestimmter PCSK9-Mutationen sehr niedrige LDL-C-Werte aufwiesen, ein erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r kognitive Ver&auml;nderungen, wie beispielsweise eine Alzheimererkrankung, gefunden werden, noch in pharmakologischen Studien.<sup>7</sup> Die lebenslangen, niedrigen LDL-C-Werte bei Personen mit PCSK9- Mutationen waren vielmehr mit einem deutlich niedrigeren Risiko f&uuml;r CV Erkrankungen assoziiert. Eine signifikante Abnahme CV Ereignisse, inkl. CV Todesf&auml;lle, kann auch durch eine intensive LDL-C-Reduktion mit Statinen erzielt werden.<sup>8</sup> Allerdings gibt es Hinweise auf einen Anstieg der Rate an h&auml;morrhagischen Infarkten unter intensiver Statintherapie.<sup>9</sup></p> <p>Die Ergebnisse der beiden Outcome-Studien mit den PCSK9-I Evolocumab und Alirocumab haben keine Zunahme ernsthafter unerw&uuml;nschter Ereignisse in Zusammenhang mit der intensiven LDL-C-Reduktion gezeigt.<sup>10, 11</sup> &laquo;W&auml;hrend des 2-j&auml;hrigen Beobachtungszeitraums der FOURIER- Studie, der Evolocumab-Outcome-Studie, wurde auch bei Personen mit LDLC- Werten &lt; 0,5 mmol/l keine Zunahme von Hepatopathien, Myopathien oder neurokognitiven Ereignissen beobachtet&raquo;, so Kr&auml;henb&uuml;hl. Die EBBINGHAUS-Studie, eine Subanalyse der FOURIER-Studie, fand ebenfalls keine Hinweise auf eine Zunahme kognitiver St&ouml;rungen.<sup>12</sup> K&uuml;rzlich ist zudem eine Metaanalyse erschienen, die zeigen konnte, dass die H&auml;ufigkeit unerw&uuml;nschter Ereignisse nicht zunahm, wenn zur intensiven LDL-C-Reduktion neben Statinen auch Nichtstatine eingesetzt wurden.<sup>13</sup> &laquo;Die bisherigen Studienergebnisse lassen darauf schliessen, dass die Versorgung der extrahepatischen Zellen mit LDL-C auch bei niedrigen Werten ausreichend ist&raquo;, sagte der Spezialist. &laquo;Dem Anschein nach ist LDL-C ein Abfallprodukt, dessen niedrige Werte uns nicht st&ouml;ren.&raquo; Bislang ungekl&auml;rt ist die Zunahme der h&auml;morrhagischen Infarkte unter intensiver Statintherapie in der CTT-Metaanalyse. &laquo;Sollten sich diese best&auml;tigen, sind vermutlich die Statine der Grund und nicht das niedrige LDL-C&raquo;, sagte Kr&auml;henb&uuml;hl.</p> <h2>LDL-C-Reduktion mit Nahrungserg&auml;nzungsmitteln</h2> <p>Im Allgemeinen ist die Statinbehandlung gut vertr&auml;glich. Zu den h&auml;ufigsten unerw&uuml;nschten Wirkungen geh&ouml;rt das Auftreten von Myopathien als Folge einer Statinintoleranz. Ein internationales Expertengremium hat nun erstmals eine Empfehlung zum Einsatz von Nahrungserg&auml;nzungsmitteln zur LDL-C-Reduktion bei diesen Patienten publiziert.<sup>14</sup> Am vielversprechendsten war der Effekt von rotem Reis. &laquo;Das ist nicht verwunderlich, denn der inhaltsrelevante Wirkstoff ist identisch mit Lovastatin&raquo;, sagte Prof. Dr. med. Franz Eberli, Chefarzt der Klinik f&uuml;r Kardiologie am Z&uuml;rcher Stadtspital Triemli. Die Einnahme von rotem Reis k&ouml;nne daher ebenfalls zu Myopathien f&uuml;hren.<br /> Eine circa 10 %-Reduktion des LDL-C kann auch mit Phytosterinen erzielt werden, die in Sonnenblumensamen, Weizenkeimen, Sojabohnen etc. enthalten sind. Die erforderliche Menge f&uuml;r eine LDL-C-Reduktion ist allerdings hoch. Aus diesem Grund stellt die Industrie speziell angereicherte Lebensmittel wie Streichfett oder Margarine mit Phytosterinzusatz her.</p> <p>Entschieden sprach sich der Experte gegen den Einsatz von Omega-3-Fetts&auml;uren in Form von Fisch&ouml;lkapseln aus. &laquo;Etwa ein Achtel des weltweiten Fischfangs wird heute f&uuml;r die Produktion von Omega-3-haltigen Nahrungssupplementen und damit f&uuml;r Produkte verwendet, die nichts n&uuml;tzen&raquo;, sagte Eberli. Die wichtigsten Omega-3-Fetts&auml;uren sind ALA (Alpha-Linolens&auml;ure), EPA (Eicosapentaens&auml;ure) und Docosahexaens&auml;ure (DHA). W&auml;hrend pflanzliche &Ouml;le, wie Lein&ouml;l, Walnuss- oder Raps&ouml;l ALA enthalten, sind fetthaltige Fische reich an EPA und DHA. Die Hypothese, die Einnahme unges&auml;ttigter Omega-3-Fetts&auml;uren reduziere das CV Risiko, hat zu einem vermehrten Verzehr von Fisch und Fisch&ouml;lkapseln gef&uuml;hrt. Best&auml;tigt wurde diese Wirkung aber nicht. Erst Ende letzten Jahres ist ein Review basierend auf 79 Studien erschienen, der keinen Effekt von Omega- 3-Fetts&auml;uren auf die kardiovaskul&auml;re Gesundheit finden konnte.<sup>15</sup> Die Anfang dieses Jahres im &laquo;New England Journal of Medicine&raquo; publizierte REDUCE-IT-Studie k&ouml;nnte jedoch die Einnahme von Omega-3- haltigen Nahrungserg&auml;nzungsmitteln weiter befeuern. Die Studie zeigte, dass die Supplementierung mit EPA in hohen Dosen bei Patienten, die unter Statintherapie erh&ouml;hte Triglyzeridwerte aufwiesen, alle CV Endpunkte, inkl. der Mortalit&auml;t, signifikant reduzierte.<sup>16</sup> Aus der Sicht von Prof. Eberli sind diese Ergebnisse zu gut, um wahr zu sein. &laquo;Durch die LDL-C-Reduktion mit PCSK9-Inhibitoren k&ouml;nnen wir das kardiovaskul&auml;re Risiko weiter reduzieren, nicht aber die Todesf&auml;lle&raquo;, sagte Eberli. Die Supplementierung mit EPA hatte in der REDUCE-IT- Studie keine oder nur eine geringe Wirkung auf das LDL-C und die Triglyzeride und trotzdem wurde eine Abnahme der Todesf&auml;lle gezeigt.</p> <h2>Lifestyle-&Auml;nderungen oft nicht ausreichend</h2> <p>Dass die Ern&auml;hrungsumstellung und vermehrte k&ouml;rperliche Aktivit&auml;t oft nicht ausreichen, um das CV Outcome bei Patienten mit Risikofaktoren positiv zu beeinflussen, zeigten die Ergebnisse der Look- AHEAD-Studie.<sup>17</sup> Diese demonstrierte, dass eine intensive Lifestyle-Intervention bei Personen mit Typ-2-Diabetes und &Uuml;bergewicht die k&ouml;rperliche Fitness verbessert, das K&ouml;rpergewicht reduziert und metabolische Parameter wie das HbA<sub>1c</sub> positiv beeinflusst. Die Rate an CV Ereignissen konnte im Vergleich zur Standardtherapie aber nicht reduziert werden. &laquo;Der Patient entwickelt die kardiovaskul&auml;re Erkrankung nicht aufgrund seines &Uuml;bergewichts&raquo;, sagte Eberli. Grund sei der Diabetes und dieser liesse sich nur begrenzt durch die Lebensstil&auml;nderung beeinflussen.<br /> &laquo;In aller Regel muss man daher bei Patienten mit einer Statinintoleranz neben der reduzierten Statindosis zus&auml;tzlich Ezetimib oder einen PCSK9-Inhibitor einsetzen &raquo;, so Eberli. Eine Alternative k&ouml;nnte zuk&uuml;nftig die Behandlung mit Bempedoins&auml;ure sein. Der Wirkstoff wirkt &auml;hnlich wie Statine, greift aber weiter oben in die Fettsynthese ein. Bisherige Studien, die den erg&auml;nzenden Einsatz von Bempedoins&auml;ure zu Statinen untersuchten, haben in Bezug auf das CV Risiko widerspr&uuml;chliche Ergebnisse gezeigt.<sup>18</sup></p> <h2>Gastroenterologische Probleme in der Kardiologie</h2> <p>Dr. med. Res Jost, Leitender Arzt Gastro- enterologie am Spital B&uuml;lach, referierte &uuml;ber nicht allt&auml;gliche gastroenterologische Probleme, die bei kardiologischen Patienten auftreten k&ouml;nnen.<br /> Eine 86-j&auml;hrige Frau mit einer Divertikulitis in der Vorgeschichte musste wegen einer rasch progredienten Diarrh&ouml; hospitalisiert werden. Aufgrund einer arteriellen Hypertonie wurde sie mit einem Kalziumantagonisten und einem AT-2-Rezeptorblocker (ARB) behandelt. Die &uuml;blichen Untersuchungen (Sonografie des Abdomens, Magen-Darm-Passage, Gastro- und Koloskopie, CT, Labor etc.) erwiesen sich als nicht richtungsweisend. Unterdessen verschlechterte sich der Zustand der Patientin weiter und sie musste aufgrund einer Azidose und einer akuten Niereninsuffizienz auf die Intensivstation verlegt werden. Die histologische Untersuchung der Schleimhautbiopsate zeigte vom Magen bis ins Kolon interstitielle lymphozyt&auml;re Infiltrate und im Duodenum eine subtotale Zottenatrophie. &laquo;Die Ver&auml;nderungen wiesen auf eine Sprue hin, die Transglutaminase-Antik&ouml;rper waren jedoch negativ&raquo;, sagte der Gastroenterologe. Es handelte sich um eine schwere, mit der Einnahme von Olmesartan assoziierte, Sprue-&auml;hnliche Enteropathie. Olmesartan wurde gestoppt und die Patientin erhielt zus&auml;tzlich Prednisolon 50 mg &uuml;ber 7 Tage, worauf die Diarrh&ouml; rasch regredient war.<br /> Das Auftreten schwerer Enteropathien ist eine unerw&uuml;nschte Wirkung von ARB und ACE-Inhibitoren und wurde 2012 erstmals beschrieben.<sup>19</sup> Wie franz&ouml;sische Registerdaten zeigen, scheint sie am h&auml;ufigsten unter Olmesartan aufzutreten.<sup>20</sup> Die Inzidenz wird mit 1,3/1000 beziffert. &laquo;Vermutlich ist sie aber h&ouml;her&raquo;, sagte der Spezialist. Er selbst habe in einem Jahr drei F&auml;lle gesehen.<br /> Der zweite Fall betraf einen 58-j&auml;hrigen Patienten mit einer nicht erosiven Refluxkrankheit (NERD), dessen jahrelange Refluxbeschwerden trotz medikament&ouml;ser Therapieeskalation (PPI 2 x 40 mg) weiter zugenommen hatten. Der Patient hatte leichtes &Uuml;bergewicht und eine arterielle Hypertonie, die mit einem ARB und Kalziumantagonisten behandelt wurde, er trank m&auml;ssig Alkohol und war Raucher. Die Frage war: wie weiter? Zur Diskussion stand eine erneute Endoskopie, eine weitere Eskalation der medikament&ouml;sen Therapie oder eine Anti-Reflux-Operation. Am Ende konnte dem Patienten durch eine einfache Umstellung der antihypertensiven Behandlung auf eine Valsartan-Monotherapie geholfen werden. &laquo;Kalziumantagonisten reduzieren den Druck des unteren &Ouml;sophagussphinkters und beg&uuml;nstigen so das Auftreten von Reflux&raquo;, sagte Res Jost. Eine Studie mit ca. 370 Patienten konnte zeigen, dass etwa ein Drittel der Patienten, die mit Kalziumantagonisten behandelt werden, Refluxsymptome entwickeln. Bestanden schon vor der antihypertensiven Behandlung mit Kalziumantagonisten Refluxbeschwerden, wurden diese bei rund der H&auml;lfte der Patienten durch die Einnahme verst&auml;rkt.<sup>21</sup></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Zürcher Review Kurs in Klinischer Kardiologie, 9. April 2019, Zürich </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Zheng SL et al.: Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with allcause mortality in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. 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J Geriatr Psychiatry Neurol 2018; 31: 90-6 <strong>8</strong> Cholesterol Treatment Trialists&rsquo; (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81 <strong>9</strong> Pandit AK et al.: High-dose statin therapy and risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis. Acta Neurol Scand 2016; 134: 22-8 <strong>10</strong> Sabatine MS et al.: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22 <strong>11</strong> Schwartz GG et al.: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-107 <strong>12</strong> Guigliano RP et al.: Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med 2017; 377: 633-43 <strong>13</strong> Sabatine MS et al.: Efficacy and safety of further lowering of low-density lipoprotein cholesterol in patients starting with very low levels: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2018; 3: 823-8 <strong>14</strong> Banach M et al.: The role of nutraceuticals in statin intolerant patients. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 96-118 <strong>15</strong> Abdelhamid AS et al.: Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2018; 11: CD003177 <strong>16</strong> Bhatt DL et al.: Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380: 11-22 <strong>17</strong> Look AHEAD Research Group: Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 145-54 <strong>18</strong> Ray KK et al.: Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol. N Engl J Med 2019; 380: 1022-32 <strong>19</strong> Rubio-Tapia A et al.: Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012; 87: 732-8 <strong>20</strong> Basson M et al.: Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut 2016; 65: 1664-9 <strong>21</strong> Hughes J et al.: Do calcium antagonists contribute to gastro-oesophageal reflux disease and concomitant noncardiac chest pain? Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 83-9</p> </div> </p>
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