Fachthema

ESMO Breast Cancer 2019

Neuer Kongress stellt Mammakarzinom in den Fokus

Leading Opinions, 11.07.2019

Bericht:
Susanne Pickl
Quelle:
«Best abtracts session» im Rahmen des ESMO Breast Cancer am 3. Mai 2019, Berlin

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Internationale Experten trafen sich dieses Jahr erstmalig zum Kongress «ESMO Breast Cancer» in Berlin. Die Teilnehmer tauschten sich über innovative Therapiestrategien, aktuelle Forschungsergebnisse und bewährte Methoden bei der Behandlung des Mammakarzinoms aus.

Rückfall trotz Komplettremission: Welche Faktoren liefern Hinweise?

Eine neoadjuvante Chemotherapie ist die bevorzugte Therapieoption – speziell für Patientinnen mit HER2-positiven (HER2+) und tripelnegativen (TNBC) Formen des Brustkrebses (≥ Stadium 2), erklärte Prof. Jens Huober, Universitätsklinikum Ulm.1 Dabei werde die pathologische Komplettremission (pCR) unter der Chemotherapie mit einem längeren Überleben assoziiert.
Doch obgleich Patientinnen mit Brustkrebs im frühen Stadium und einer pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie eine gute Prognose haben, könne es bei einem Teil von ihnen zum Rückfall kommen: So erleiden etwa 15 % trotz pCR einen Rückfall und bei 10 % treten nach fünf Jahren Fernmetastasen auf, schilderte Huober. Eine Identifikation jener Frauen, die trotz der pCR ein erhöhtes Rückfallrisiko haben, könnte helfen, sie zusätzlich mit postneoadjuvanten Therapiestrategien zu behandeln. Prof. Huober präsentierte Daten einer retrospektiven Analyse, die darauf abzielte, Faktoren zu erkennen, die ein solch erhöhtes Rückfallrisiko vorhersagen können. Für die Analyse wurden Daten von 2188 Patienten mit pCR von fünf neoadjuvanten Studien der German Breast Group bzw. der AGO-B Breast Study Group (GeparTrio, GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto und GeparSepto) berücksichtigt. Die pCR war definiert als kein residueller Tumorrest in Brust und Axilla (ypT0/ypTis ypN0). Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben («distant disease-free survival», DDFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Während ungünstige biologische Tumoreigenschaften oder das Therapieschema keine eindeutigen Prognosefaktoren für ein höheres Rückfallrisiko waren, gingen Parameter wie initiale Tumorlast und histologischer Tumortyp mit einem erhöhten Rückfallrisiko einher, schilderte Huober.
Es kristallisierte sich heraus, dass vor allem drei Faktoren eine zentrale Rolle für das Rückfallrisiko spielten: lobuläres Mammakarzinom, grösserer Tumor (cT3/4) und Lymphknotenbefall (cN+). Sie waren konsistent mit einem höheren Risiko für das Auftreten von erneuten Ereignissen nach einer pCR verbunden – dies zeigte sich in Bezug auf die DFS-, DDFS- und OS-Rate. Das Wissen über das initiale Tumorstadium und die Histologie des Tumors können für die weiteren Therapieentscheidungen nach der Operation hilfreich sein, folgerte Huober. Sein Fazit: Die initiale Tumorlast (Tumorgrösse und Nodalstatus) sowie der histologische Tumortyp bleiben prognostische Faktoren für das Langzeit- Outcome – selbst wenn eine pCR erreicht wurde.

Dosisdichte adjuvante Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom: Nur HR-negative Patientinnen profitieren

Die dosisdichte adjuvante Chemotherapie ist die bevorzugte Therapieoption für Hochrisiko-Patientinnen mit frühem Mammakarzinom, erklärte Dr. med. Eva Blondeaux, Universitätsklinikum Genua, Italien. Sie gelte im Vergleich zur Standardgabe der Chemotherapie als überlegen – sowohl beim hormonrezeptornegativen (HR–) als auch beim hormonrezeptorpositiven (HR+) Mammakarzinom. Während eine Dosiserhöhung der Chemotherapeutika in zahlreichen Studien evaluiert wurde, sei die Verkürzung des Behandlungsintervalls weitaus weniger gut untersucht. Sie präsentierte die aktualisierten 15-Jahres-Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie Mammella InterGruppo (MIG) 1, die die Effektivität eines dreiwöchigen FEC-Regimes (Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid, FEC21) mit der zweiwöchigen Gabe bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom verglich. In die italienische randomisierte Phase-III-Studie wurden 1214 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und mindestens einem befallenen Lymphknoten (LK) oder Hochrisiko-Patientinnen (ohne LK-Befall) eingeschlossen und im Verhältnis 1 : 1 randomisiert auf die beiden Studienarme – 6 Zyklen FEC in dreiwöchigen (FEC21) oder zweiwöchigen Abständen (FEC14) – verteilt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), sekundärer Endpunkt das ereignisfreie Überleben (EFS).
In der Gesamtpopulation ergab sich kein signifikanter Überlebensvorteil durch die dosisdichte Chemotherapie: So lag die Rate des 15-Jahres-Gesamtüberlebens bei 68 % in der FEC21- und bei 71 % in der FEC14-Gruppe, die EFS-Rate bei 43 % bzw. 47 %. Unterschiede zeigten sich hingegen bei Patienten mit negativem Hormonrezeptor- Status: So war bei dieser Patientengruppe das EFS unter der dosisdichten Chemotherapie im Vergleich zum dreiwöchigen Regime signifikant verlängert (EFS-Rate: 58 % vs. 43 %). Beim OS zeigte sich für HR- Patienten ein Trend zugunsten der zweiwöchigen Gabe.
Blondeaux wies zudem darauf hin, dass eine rein Anthrazyklin-basierte Chemotherapie für Hochrisiko-Patientinnen heute als suboptimal gelte – in der Studie hatten weniger als die Hälfte der Patienten nach 15 Jahren keinen Rückfall erlitten.

Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Was bringt Everolimus plus Aromataseinhibitor nach Chemotherapie?

Die Hormontherapie ist eine zentrale Therapiesäule beim HR+/HER2-metastasierten Mammakarzinom (mBC) und wird bei den meisten Patienten angewandt – selbst bei Vorliegen viszeraler Metastasen, erklärte Dr. med. Valentina Guarneri, Universitätsklinikum Padua, Italien.
Patienten mit aggressiver Erkrankung und/oder Hinweisen auf endokrine Resistenz werde zunächst meist eine Chemotherapie, gefolgt von einer Hormontherapie, angeboten. Doch was eignet sich als endokrine Erhaltungstherapie? Und wie kann endokriner Resistenz begegnet werden?
Hinweise darauf, dass der m-TOR-Inhibitor Everolimus in Kombination mit einer endokrinen Therapie das Überleben bzw. progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom verlängern könnte, die zuvor bereits eine Hormontherapie mit Aromataseinhibitoren (AI) erhalten und eine endokrine Resistenz entwickelt haben, lieferten die Phase-II-Studie TAMRAD (Everolimus plus Tamoxifen) und die Phase-III-Studie Bolero 2 (Everolimus plus Exemestan), erinnerte Guarneri. Sie präsentierte Daten der randomisierten Phase-III-Studie MAIN-A (MAIN-tenance Afinitor). In dieser wurde bei 110 postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Mammakarzinom untersucht, ob eine Erhaltungstherapie mit Everolimus (EVE) in Kombination mit Aromataseinhibitoren (Anastrozol, Letrozol oder Exemestan) das progressionfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur AI-Monotherapie verlängern kann. Die Patientinnen, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie Krankheitskontrolle erzielten (stabile Erkrankung, partielles oder komplettes Ansprechen) wurden randomisiert auf die Studienarme EVE plus AI bzw. AI-Monotherapie verteilt. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). In dieser Hochrisiko-Population von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die in der Erstlinie für eine Chemotherapie ausgewählt wurden, resultierte die Erhaltungstherapie mit AI in einem medianen PFS von 7,2 Monaten. Die Zugabe von EVE zum AI verlängerte das PFS nicht signifikant um 2,7 Monate. Unter der Therapie mit EVE+AI wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Bei mehr als der Hälfte der Patientinnen im EVE+AI-Arm waren aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen (wie z. B. Stomatitis) Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen erforderlich. Die Erhaltungstherapie mit AI-Monotherapie ging mit einem guten Sicherheitsprofil einher. Die Prävalenz von Endokrin-naiven Patienten könnten in der MAIN-AStudie den Effekt von Everolimus reduziert haben, so Guarneri.

PIK3CA-Mutationen besser verstehen

Aktuelle Daten aus der Studie SOLAR 1 deuten darauf hin, dass α-selektive PI3K-Inhibitoren das Outcome bei Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem HR+/ Her2-metastasiertem Mammakarzinom (mBC) verbessern könne, sagte Fernanda Mosele, Villejuif, Frankreich. Zudem hätten AKT-Inhibitoren in randomisierten Phase-II-Studien bei metastasiertem TNBC (mTNBC) mit PIK3CA/AKT1-Mutation und PTEN-Deletion ihre Wirksamkeit gezeigt, erinnerte sie. Doch weder zum Krankheitsverlauf von Patienten mit PIK3CA-mutiertem HR+/HER2-mBC noch zu PIK3CA-mutiertem mTNBC und seiner Korrelation mit anderen Biomarkern, inklusive PD-L1-Expression, gebe es bisher grössere Serien. Insgesamt bestehe ein grosser Bedarf, PIK3CA-mutierten metastasierten Brustkrebs besser zu verstehen, um PI3K- und AKT-Inhibitoren optimal in der Therapielandschaft positionieren zu können, betonte sie. In einer von ihr präsentierten Analyse wurden Mutationsprofil und klinische Daten von 649 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom aus der SAFIR02-Studie ausgewertet.
Bei 22 % aller Patienten (n = 143) fand sich eine PIK3CA-Mutation in der Tumorprobe: Dies war bei 29 % (n = 104) der HR+/ HER2-mBC und bei 10 % (n = 27) der Patientinnen mit mTNBC der Fall.
Die HR+/HER2-PIK3CA-mutierten Patienten sprachen schlechter auf eine Chemotherapie an und und hatten ein kürzeres Gesamtüberleben, berichtete Mosele. Das mediane OS für Frauen mit PIK3CA-mutiertem HR+/HER2-mBC betrug 19,6 Monate (23,5 Monate PIK3CA-Wildtyp). Diese Daten unterstreichen den Bedarf an neuen Therapien, die diese Patientinnen vor der Chemotherapie erhalten sollten, sagte Mosele.
In der Population mit PIK3CA-mutiertem HR+/HER2-metastasiertem Mammakarzinom waren MAP3K1-Mutationen häufiger und mit kürzerem Überleben assoziiert. PIK3CA-Wildtyp-Tumoren zeigten verstärkt GATA3- oder AKT1-Mutationen. Bei Patienten mit PIK3CA-mutiertem HR+/ Her2-mBC betrug die Rate des 2-Jahres- OS bei Vorliegen von MAP3K1-Mutationen 14,7 % und 45,5 % für Wildtyp.
Im Gegensatz dazu zeigten Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom und PIK3CA-mutierten Tumoren ein längeres medianes OS von 24,2 Monaten (PIK3CA-Wildtyp 14 Monate).
Dies könnte durch die Anreicherung von PIK3CA-Mutationen bei luminalem Phänotyp erklärt werden, der in der metastasierten Situation den Hormonrezeptor eingebüßt habe, so Mosele.
Beurteilt wurde auch die Verteilung von PIK3CA-Mutationen bei mTNBC entsprechend der HR-Expression auf dem Primärtumor: 6 % der Patienten, deren Primärtumor wie auch Metastase tripelnegativ waren, zeigten eine PIK3CA-Mutation, während 39 % der Patienten mit tripelnegativer Metastase und HR+-Primarius eine PIK3CA-Mutation aufwiesen. Nur 25% der PIK3CA-mutierten mTNBC exprimierten PD-L1, sodass Raum für Untersuchungen zu PI3K- oder AKT-Inhibitoren bei dieser genetischen Situation bleibe, so Mosele.

Literatur: