1 International Lung Cancer Summit

Pro und kontra prophylaktische Ganzhirnbestrahlung beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Leading Opinions

11.07.2019

Das Programm des ersten Lung Cancer Summit beinhaltete unter anderem eine Pro-und- kontra-Debatte zur prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit einem fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom. Als Redner standen sich dabei Dr. med. Francesca Caparrotti, Genf (pro), und Prof. Dr. med. Miklos Pless, Winterthur (kontra), gegenüber. <hr /> Die Radioonkologin Dr. med. Francesca Caparrotti vom Universitätsspital in Genf eröffnete die Debatte. Sie erinnerte die Zuhörenden zu Beginn ihrer Präsentation daran, dass die Kontroverse rund um die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung («prophylactic cranial irradiation», PCI) bei Patienten mit einem fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (ED-SCLC) kein Phänomen der neueren Zeit ist. So sagte sie: «1970 wurde die PCI erstmals vorgeschlagen und seither wird sie kontrovers diskutiert.» <h2>Weniger Hirnmetastasen bei PCI</h2> Knapp drei Jahrzehnte später, 1999, wurden von Aupérin et al. die Resultate einer Metaanalyse zum Einsatz einer PCI bei 987 Patienten mit einem limitierten («limited disease», LD) SCLC in kompletter Remission (CR) publiziert.1 Diese ergab, dass Patienten mit PCI ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) und krankheitsfreies Überleben aufwiesen als Patienten ohne Bestrahlung. «Diese Resultate haben die Diskussionen für eine Weile etwas ruhiger werden lassen», so Dr. Caparrotti. Allerdings seien bereits zu diesem Zeitpunkt Bedenken bezüglich der Toxizität einer PCI geäussert worden. «Damals haben jedoch nur gerade zwei Studien den Einfluss einer PCI auf die Kognition untersucht. Sie haben keine negativen Auswirkungen festgestellt», erläuterte sie. Bis zur nächsten relevanten Publikation vergingen weitere 8 Jahre. Slotman et al. publizierten 2007 die Resultate ihrer EORTC-Studie.2 Darin zeigten sie, dass bei Patienten mit ED-SCLC, die auf eine Erstlinienchemotherapie angesprochen hatten, eine PCI das Risiko für das Auftreten symptomatischer Hirnmetastasen innerhalb eines Jahres von 40,4 % auf 14,6 % reduzierte. Die 1-Jahres-OS-Rate lag in der Gruppe mit PCI bei 27,1 % und in der Kontrollgruppe bei 13,3 %. Zu den sekundären Endpunkten gehörte neben dem OS auch die Lebensqualität (QoL), erhoben mittels EORTC-QLQ-C30-Fragebogen. Die Compliance bezüglich der Erfassung der QoL lag nach 9 Monaten jedoch nur noch bei 46,3 %. Zwischen Ausgangswert und Monat 9 zeigte sich zwischen den Vergleichsgruppen kein statistisch oder klinisch signifikanter Unterschied bezüglich des globalen Gesundheitszustands, der Rollenfunktion sowie der emotionalen und kognitiven Funktionalität. Spezifische Tests der kognitiven Funktion (z. B. die Mini Mental Status Examination, MMSE) wurden nur in einzelnen Studienzentren durchgeführt und waren daher nicht auswertbar. Daneben wurden Effekte wie Haarausfall und Fatigue in der Gruppe mit PCI signifikant häufiger beobachtet als in der Vergleichsgruppe. <h2>Kein Überlebensvorteil in japanischer Studie</h2> Weitere 10 Jahre später veröffentlichten Takahashi et al. die Resultate ihrer in Japan durchgeführten randomisierten Phase- III-Studie.3 Auch hier wurden Patienten eingeschlossen, die auf eine initiale Chemotherapie angesprochen hatten. Vor Einschluss musste zudem bei allen Patienten obligatorisch eine MRI-Bildgebung durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass keine Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen aufgenommen wurden. Bei allen Patienten wurde zudem während der ersten 12 Monate nach Einschluss in die Studie vierteljährlich ein MRI durchgeführt, ein weiteres nach 18 und 24 Monaten. Im primären Endpunkt, dem OS, ergab sich schliesslich kein signifikanter Unterschied (11,6 Monate in der PCI-Gruppe vs. 13,7 Monate in der Beobachtungsgruppe). «Der sekundäre Endpunkt dieser Studie, die Inzidenz der Hirnmetastasen, ergab jedoch einen signifikanten Unterschied zugunsten der PCI», ergänzte Dr. Caparrotti. In dieser Studie wurde zudem der Einfluss der Bestrahlung auf die Kognition mithilfe der MMSE ermittelt. Diese ergab nach 12 und 24 Monaten keinen signifikanten Unterschied. «Allerdings war auch hier die Compliance bei der ersten Nachuntersuchung nach 12 Monaten in der Beobachtungsgruppe bereits auf unter 50 % gesunken und in der Gruppe mit PCI auf unter 40 %», schränkte die Rednerin ein. «Die Resultate der Studie liessen die Autoren zum Schluss kommen, dass eine PCI nicht unbedingt notwendig ist, sofern ein regelmässiges MRI-Monitoring durchgeführt wird.» Wie Dr. Caparrotti weiter ausführte, wurde durch das regelmässige MRI-Monitoring die Bestrahlung nicht in jedem Fall verhindert, sondern lediglich hinausgezögert. «Von den Patienten ohne PCI entwickelten in der Studie 70 % Hirnmetastasen, im Vergleich zu 45 % der Patienten mit PCI. Die meisten Patienten der ersten Gruppe erhielten als Therapie eine Ganzhirnbestrahlung.» Dr. Caparrotti wies schliesslich darauf hin, dass es durchaus auch Methoden gibt, um die Verträglichkeit der PCI – insbesondere bezüglich ihrer Effekte auf die Kognition – zu verbessern. Sie erwähnte die Möglichkeit der Hippocampus- schonenden Bestrahlung. Abschliessend meinte sie: «Die Frage der PCI sollte bei Patienten mit einem ausgedehnten kleinzelligen Lungenkarzinom, die auf die Erstlinientherapie ansprechen, offen diskutiert werden. Zum jetzigen Zeitpunkt kann nicht sicher bestätigt werden, dass eine PCI weggelassen werden kann.» <h2>Effekt auf Hirnmetastasen hat seinen Preis</h2> Prof. Dr. med. Miklos Pless vertrat in der Debatte den Kontra-Standpunkt. Als Erstes griff er dazu ebenfalls die Metaanalyse von Aupérin et al. auf. Er wies darauf hin, dass der grösste Anteil der eingeschlossenen Patienten nicht unter einem ausgedehnten, sondern unter einem limitierten SCLC gelitten hatte. «Schaut man sich im Weiteren die Inzidenz der Hirnmetastasen an, so erkennt man, dass trotz Bestrahlung 40 % der Patienten solche entwickelten.» Zudem gehe der Nutzen der Bestrahlung auch mit einem Preis, im Sinne einer Neurotoxizität, einher. In einer Untersuchung bei Patienten mit limitierten SCLC wurde der Effekt der Bestrahlung auf neurokognitive Funktionen und Lebensqualität über 3 Jahre erfasst.4 «Es zeigte sich, dass über die Zeit der Anteil an Patienten mit einem intellektuellen Defizit zunahm, ebenso der Anteil an Patienten mit Gedächtnisproblemen», beschrieb Prof. Pless. Für Patienten mit einem limitierten SCLC könne daher geschlossen werden, dass die PCI das Überleben verlängert und die Rate an Hirnmetastasen reduziert, dies jedoch auf Kosten einer Neurotoxizität. «Es ist richtig, dass die EORTC-Studie für Patienten mit ED-SCLC ein verlängertes Überleben zeigte, wenn eine PCI eingesetzt wurde. Unabhängig vom Zeitpunkt überlebten mindestens 10 % mehr Patienten mit PCI im Vergleich zur Kontrollgruppe», so Prof. Pless. Hinsichtlich der Neurotoxizität müsse man sich bei diesen Patienten keine Sorgen machen, da die Überlebenszeit in der Regel nicht so lange ist, dass diese Effekte zum Tragen kommen. «Allerdings sind die Raten akuter Toxizitäten wie Fatigue, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen nach 3 Monaten in der PCI-Gruppe sehr viel höher als in der Kontrollgruppe. Und dies betrifft Patienten, die insgesamt noch etwa 9 Monate zu leben haben», gab er zu bedenken. Slotman et al. publizierten 2009 Resultate dazu, welche längerfristigen Auswirkungen (36 Monate) eine PCI auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und verschiedene Symptome hat.5 Viele dieser Parameter waren in der Gruppe mit PCI in den ersten Monaten schlechter als in der Kontrollgruppe. Etwa ab einem Jahr glichen sich die Kurven an. «Sollten die Patienten also lange genug leben, dann gleichen sich die Effekte einander an», erklärte Prof. Pless. Allerdings seien auch diese Resultate mit Vorsicht zu geniessen, da die Compliance mit dem Assessment ebenfalls rasch deutlich geringer wurde. «Schaut man die Gruppe mit einer hochgradigen Verschlechterung bestimmter Parameter innerhalb von 3 Monaten an, so liegt der Anteil solcher Patienten in der Gruppe mit PCI meist mindestens doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe.» Die PCI sei also wirklich toxisch, was noch akzeptabel wäre, wenn das Überleben auch tatsächlich signifikant verlängert würde. Dies konnte jedoch durch die Studie von Takahashi nicht bestätigt werden.3 «Wo stehen wir also im Moment?», fragte Prof. Pless zum Schluss seines Referats und meinte: «Wir sollten weiter versuchen, das Gesamtüberleben unserer ED-SCLC Patienten zu verlängern. Die PCI scheint das nicht zu schaffen, eine Radiotherapie manifester Hirnmetastasen aber schon. Zudem verschlechtert die PCI die Lebensqualität der Patienten. » Er sei nicht dafür, dass jeder Patient mit ED-SCLC eine PCI bekommt, es sei dann aber ein vierteljährliches MRI-Monitoring nötig. Quelle: 1st International Lung Cancer Summit, 3. Mai 2019, Genf <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Aupérin A et al.: Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476-84 2 Slotman B et al.: Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. New Engl J Med 2007; 357: 664-72 3 Takahashi T et al.: Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 663-71 4 Le Péchoux C et al.: Clinical neurological outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212 and IFCT 99-01). Ann Oncol 2011; 22: 1154-63 5 Slotman BJ et al.: Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term health-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27: 78-84 </div>

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