Fachthema

Die Behandlung des CRPC – Sequenz oder Kombination?

Urologik, 16.05.2019

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer
Universitätsklinik für Urologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: karl.pummer@medunigraz.at

Onkologie | Urologie & Andrologie

Seit acht Jahrzehnten ist die Androgendeprivation (ADT) die Therapie der Wahl beim metastasierten Prostatakarzinom. Allerdings entzieht sich der Tumor früher oder später der Kontrolle durch Androgene und wird kastrationsresistent (CRPC). Die gezielte Erforschung der zugrunde liegenden Progressionsmechanismen führte zur Entwicklung einer Reihe von Medikamenten, die über die reine Palliation hinausgehend bei guter Lebensqualität auch lebensverlängernd wirken.

Keypoints

  • Zur Behandlung eines mCRPC sind mehrere Substanzen zugelassen. Allerdings konnte eine optimale Sequenz bislang nicht definiert werden.
  • Derzeit gibt es keine Evidenz für eine Kombinationstherapie.
  • Patienten mit nmCRPC und hohem Progressionsrisiko profitieren von einer Therapie mit einem AR-Antagonisten der dritten Generation.

Insgesamt sind heute Zytostatika wie Docetaxel oder Cabazitaxel, der Testosteron- Synthesehemmer Abirateron, die Androgenrezeptorblocker Enzalutamid und Apalutamid und das Radionuklid Radium- 223 zugelassen, wobei die Reihenfolge ihres Einsatzes mehr regulatorischen (Zeitpunkt der Zulassung) als biologischen Grundsätzen folgt und wenig belastbare Informationen zur optimalen Sequenz existieren. Darüber hinaus beeinflussen neue Konzepte der Primärtherapie im hormonnaiven Stadium (ADT plus Chemotherapie oder ADT plus Abirateron/Prednison) maßgeblich die Vorgangsweise beim CRPC, sodass der Frage nach einer logischen Sequenz immer größere Bedeutung zukommt, bei deren Beantwortung wir leider erst am Anfang stehen und größtenteils auf retrospektive Daten zurückgreifen müssen.

Sequenz

Historisch betrachtet begründete sich der sequenzielle Einsatz in der chronologischen Verfügbarkeit der einzelnen Substanzen. Jetzt, wo mehrere Substanzen gleichzeitig verfügbar und in unterschiedlichen Szenarien zugelassen sind, besteht grundsätzlich auch die Möglichkeit einer Kombination. Dennoch spricht vieles für den sequenziellen Ansatz: geringere Therapiekosten, überschaubare Toxizität sowie die Verfügbarkeit weiterer therapeutischer Optionen bei Progression. Allerdings ist unklar, womit begonnen und womit fortgesetzt werden soll, d. h., wir können nicht mit Bestimmtheit sagen, ob Präparat A gefolgt von Präparat B ein besseres, gleich gutes oder vielleicht schlechteres Ergebnis erzielt als umgekehrt. Retrospektive Studien suggerieren zwar zum Teil beträchtliche Unterschiede im Ergebnis einzelner Sequenzen, jedoch fehlt eine belastbare prospektive Evidenz. Obwohl Post-hoc- Analysen vorschlagen, dass eine Androgenrezeptor( AR)-gerichtete Therapie gefolgt von einer weiteren zu einem schlechteren Ergebnis als der Wechsel auf eine Chemotherapie führt, präsentierten Khalaf et al. am ASCO 2018 eine erste prospektiv randomisierte Phase-II-Studie zu genau dieser Fragestellung. Dabei wurden 202 Patienten mit mCRPC in einer 1:1-Randomisierung entweder mit Enzalutamid oder mit Abirateron/Prednison behandelt, nach der ersten Progression wurde ein „Crossover“ durchgeführt und die Zeit bis zur zweiten Progression als primärer Endpunkt bestimmt. Betrachtet man nur den Zeitraum von der ersten bis zur zweiten Progression, dann schneidet die Sequenz Abirateron/Prednison gefolgt von Enzalutamid signifikant besser ab als die umgekehrte Reihenfolge; insgesamt aber war die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression für beide Sequenzen gleich.
Ebenso unklar ist, ob im Falle einer Progression Präparat A durch B ersetzt (echte Sequenz) oder nur ergänzt („Sequenz- Kombination“) werden soll. Diese Fragestellung wird in einer laufenden Phase-IIIStudie (PLATO) prospektiv untersucht, wo nach Versagen auf Enzalutamid entweder auf Abirateron gewechselt oder Abirateron dazugegeben wird.

Kombination

Unser Wissen, dass derzeit kein Präparat alle Progressionsmechanismen gleichzeitig abdecken kann, spricht zumindest theoretisch für eine Kombination zweier oder auch mehrerer Substanzen. Auch wissen wir, dass bei anderen Erkrankungen wie dem Morbus Hodgkin vier oder fünf Medikamente notwendig sind, um die Krankheit einigermaßen kontrollieren zu können. Warum sollte also ein Prostatakarzinompatient mit nur einer Substanz auskommen? Und schließlich wissen wir von der Primärtherapie im hormonsensitiven Stadium (mHSPC), dass Kombinationen durchaus erfolgreich sind: Die maximale Androgenblockade (MAB) war – selbst mit Antiandrogenen der ersten Generation – etwas besser als die reine Monotherapie und rezente Konzepte wie die Kombination von ADT plus Chemotherapie oder ADT plus Abirateron/Prednison führen zu deutlich besseren Ergebnissen als eine ADT allein. Beim mCRPC scheinen aber doch die Nachteile zu überwiegen: höhere Kosten, mehr Toxizität und nicht zuletzt weniger verbleibende Therapieoptionen. Um mehr Kosten und Toxizität zu rechtfertigen, müsste eine Kombination im Vergleich zur Sequenz mit einem signifikanten, vor allem aber klinisch relevanten Überlebensvorteil einhergehen.
Eine Phase-Ib-Studie (Morris et al., Clin Cancer Res 2016) zur Kombination von Enzalutamid plus Docetaxel bestätigte zwar erfreulich hohe Ansprechraten; allerdings war die Toxizität sowohl während als auch nach der Chemotherapie-Phase limitierend. Insgesamt waren sämtliche Studien zur Kombination von Docetaxel mit unterschiedlichsten Substanzen negativ, indem sie nicht nur keinen Nutzen, sondern vereinzelt sogar ein kürzeres Überleben durch die Kombination zeigten (Tab. 1).
Auch der α-Strahler Radium-223, der im Vergleich zu Placebo ebenfalls zu einer Lebensverlängerung führt, wurde in Kombination mit Enzalutamid (PEACE III) oder Abirateron/Prednison (ERA223) prospektiv untersucht, nicht zuletzt weil retrospektive Daten einen Nutzen erkennen ließen. ERA223 wurde 2017 entblindet, weil für die Kombination ein höheres Fraktur- und Sterberisiko gesehen wurde, weshalb die Kombination von Radium-223 plus Abirateron/ Prednison obsolet ist. Im Zuge dessen wurde sogar der Zulassungstext dahingehend geändert, dass Radium-223 erst nach zwei vorangegangenen Therapielinien eingesetzt werden kann, obwohl dann die Wahrscheinlichkeit einer Weichteilmetastasierung zunimmt und gar keine Gabe mehr möglich ist.

Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Eine spezielle Gruppe von Patienten verdient eine gesonderte Betrachtung. Wenngleich für biochemische Rezidive nach lokaler Therapie eine ADT nicht routinemäßig, sondern nur unter ganz bestimmten Voraussetzungen empfohlen wird, entspricht ihr Einsatz dennoch gängiger Praxis, was zur Kastrationsresistenz (steigendes PSA) bei gleichzeitig negativer Standardbildgebung (Skelettszintigramm und CT) führt. Für diese Gruppe von nichtmetastatischen, kastrationsresistenten Patienten (nmCRPC) gab es bis vor Kurzem keine Standardtherapie. Das Argument, man würde mit molekularer Bildgebung (PSMA-PET) ohnehin Metastasen finden, was den Einsatz von Abirateron oder Enzalutamid rechtfertigte, war nie schlüssig, weil unklar war, ob solche Patienten von einer Therapie profitieren (bei COU-302 und PREVAIL waren sie nämlich exkludiert). Mittlerweile gibt es drei prospektive, placebokontrollierte Studien zu dieser Fragestellung: SPARTAN (Apalutamid), PROSPER (Enzalutamid) und ARAMIS (Darolutamid). Das Ergebnis aller drei Studien ist nahezu ident und die frühe Therapie eines nmCRPC führt zu einer signifikanten Verzögerung der klinisch nachweisbaren Metastasierung (MFS) von rund zwei Jahren. Die Studien, vor allem SPARTAN, förderten aber auch zwei weitere bemerkenswerte Aspekte zutage. Erstens, die Lokalisation der Metastasen im Progress war gleichmäßig zwischen Placebo und aktiver Substanz verteilt, was den Schluss zulässt, dass die Therapie keinen negativen Selektionsdruck in Richtung einer ungünstigen Metastasenlokalisation (z. B. überwiegend Weichteile) ausübt. Und zweitens, in SPARTAN wurde auch PFS2 (sekundäre Progression nach Folgetherapie) als eigener Endpunkt untersucht und es zeigte sich, dass der positive Effekt der Therapie auch während der Folgetherapie anhält.
Dank der beispielhaften Forschungsinvestitionen seitens der pharmazeutischen Industrie befindet sich eine Vielzahl neuer Substanzen in präklinischer oder bereits klinischer Erprobung und die meisten scheinen durchaus vielversprechend. Dies wird unsere therapeutischen Möglichkeiten zweifelsohne weiter bereichern, ohne jedoch die wesentlichen Fragen „welche Sequenz?“ oder „doch kombinieren?“ zu beantworten. Dies wird Aufgabe der klinischen Forschung bleiben.

Literatur: