Thema

AAD 2019

Biologika und kein Ende

Leading Opinions, 02.05.2019

Bericht:
Dr. Susanne Kammerer
Quelle:
Jahresversammlung der AAD, 1.–5. März 2019, Washington D. C.

Dermatologie

Beim diesjährigen Treffen der American Academy of Dermatology (AAD) in Washington wurden neue Forschungsergebnisse vorgestellt, die verdeutlichen, dass zahlreiche Targets und Medikamente in der Pipeline sind. Hier einige der vielversprechendsten Studien.

Die Dysregulation der zellvermittelten Immunantwort, in deren Folge Interleukin( IL)-13 und andere Typ-2-Zytokine überexprimiert werden, nimmt eine Schlüsselstellung in der Pathogenese der atopischen Dermatitis (AD) ein. Der humane monoklonale Antikörper Tralokinumab induziert eine spezifische Deaktivierung von IL-13. In die vorgestellte Phase- IIb-Studie wurden 204 erwachsene Patienten mit moderater bis schwerer AD eingeschlossen und randomisiert in 4 Gruppen unterteilt. Die Teilnehmer von 3 dieser Gruppen wurden über eine Dauer von 12 Wochen jede 2. Woche entweder mit 45 mg, 150 mg oder 300 mg Tralokinumab behandelt, die 4. Gruppe erhielt ein Placebo. Zusätzlich erfolgte eine Applikation von topischen Kortikosteroiden der WHO-Klasse 3 bei allen Studienpatienten. Einer der beiden primären Endpunkte für die Wirksamkeit von Tralokinumab wurde als Score von 0 oder 1 im Investigator’s Global Assessment (IGA) definiert, was einer (fast) erscheinungsfreien Haut entspricht. Der zweite primäre Endpunkt entsprach der Änderung im EASI (Eczema Area Severity Index). Zusätzlich wurden auch Daten zur Intensität der Besiedlung mit Staphylococcus aureus erhoben, da dadurch vermutlich Krankheitsschübe getriggert werden können. Auch diverse potenzielle AD-assoziierte Biomarker wie Immunglobulin E (IgE), Periostin, Chemokin- Ligand (CCL) 17 und Dipeptidylpeptidase 4 wurden bestimmt. Die höchste Tralokinumab-Dosierung von 300 mg führte zu einer signifikanten Reduzierung des EASI um –4,9 (p = 0,01) in Woche 12. Im Vergleich zu Placebo erreichten auch fast 18 % mehr Patienten eine IGA-Therapieantwort (26,7 % versus 11,8 %). Sowohl eine starke S.-aureus-Kolonisation als auch hohe Serumspiegel von CCL17 korrelierten mit der Schwere der Erkrankung (EASI) zu Studienbeginn. Bei 66,7 % der Tralokinumab-Patienten war an Woche 12 keine Besiedlung mit S. aureus nachweisbar im Vergleich zu 27,7 % der Placebopatienten. Darüber hinaus bestand ein Unterschied zwischen Tralokinumab und Placebo bei den Werten der Patienten für Periostin (–31,3 % und +1,9 %), CCL17 (–40,0 % und +37,4 %), IgE (–22,3 % und +1,6 %) und DDP-4 (+7,3 % und +3,9 %).
Die häufigste therapiebedingte Nebenwirkung bestand in einer Infektion der oberen Atemwege. Zwischen Verum- und Placebogruppe bestand weder bei der Häufigkeit aller unerwünschten Wirkungen noch bei Kopfschmerzen ein Unterschied (jeweils 3,9 % bzw. 2 %). Insgesamt führte Tralokinumab nicht nur zu einer klinischen Verbesserung, sondern auch zu einer Verringerung von S.-aureus-Kolonisation sowie diverser Biomarker. Der grösste Therapieerfolg stellte sich bei Patienten ein, die in der Eingangsuntersuchung hohe DPP-4, niedriges Periostin und einen positiven S.-aureus-Status hatten.

IL-1α: ein neues therapeutisches Target für atopische Dermatitis?

Die Störung der Hautbarriere und entzündliche Hautveränderungen gehören zu den Charakteristika von AD, die klinisch häufig von quälendem Juckreiz gekennzeichnet ist. Bei mechanischer Hautirritation oder Ruptur von Keratinozyten wird IL-1α freigesetzt, wodurch eine Leukozytenmigration in die Haut erfolgt, die zu einer Inflammation führt. IL-1α scheint ausserdem sensorische Neuronen zu potenzieren, was zur Entwicklung von Pruritus und Schmerz beiträgt. Zudem verursacht IL-1α eine Ausschüttung von Matrix- Metalloproteinasen, die zu einer Beschädigung der Hautbarriere führen. Die exakte Rolle von IL-1α innerhalb des Pathomechanismus ist allerdings noch nicht bekannt.
Der neue Anti-IL-1α-Antikörper Bermekimab neutralisiert alle Formen von IL-1α, ohne IL-1ß zu beeinflussen. Insgesamt 38 Patienten mit moderater bis schwerer AD, die auf topische Kortokoide nicht ausreichend reagiert hatten, wurden in die Phase-II-Pilotstudie eingeschlossen. Nach einer Wash-out-Periode erhielten die Teilnehmer wöchentliche, subkutane Injektionen mit 200 mg oder 400 mg Bermekimab. Die Behandlungsdauer betrug 4 (200 mg) bzw. 7 (400 mg) Wochen. Daran schloss sich eine Nachbeobachtung bis Woche 9 an. Die höhere Dosierung von Bermekimab erwies sich klar als wirksamer: Im Mittel lag die klinische Verbesserung, die mithilfe verschiedener AD-Scores wie EASI, Severity Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD), Global Individual Signs Score (GISS) und Investigator’s Global Assessment (IGA) gemessen wurde, bei 51 % mit 400 mg gegenüber 17 % bei 200 mg. Die positive, klinische Entwicklung war in sämtlichen Scores signifikant. Darüber hinaus steigerte sich auch die Lebensqualität im Dermatology Life Quality Index (DLQI) um 70 %. 25 % der mit 400 mg Bermekimab behandelten Patienten hatten in Woche 7 eine Minderung ≥ 2 Punkte im IGA und damit einen Wert von 0/1. Zu diesem Zeitpunkt erreichten auch 82 % der Patienten einen EASI50 und 71 % einen EASI75. Besonders bemerkenswert ist der starke Einfluss auf den Pruritus durch Bermekimab: Bei 75 % der 400 mg-Patienten sank der Wert auf einer numerischen Skala für den schlimmsten Juckreiz um ≥ 4 Punkte und auch der durchschnittliche Wert für den Juckreiz verringerte sich. «Die schnelle Reduktion von Juckreiz und Schmerz könnte auf die Rolle von IL-1α bei der neuronalen Potenzierung zurückzuführen sein», so die These von Prof. Dr. med. Eric Simpson, Dermatologe, Oregon Health & Science University, Portland, in seinem Vortrag. Wirkstoffinduzierte Toxizitäten traten nicht auf, es kam aber bei 3 Patienten zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Aufgrund der Studienergebnisse wird Bermekimab für die Behandlung von AD als Nächstes innerhalb von Phase-III-Studien untersucht werden.

Bei Pemphiguspatienten an Frakturprävention denken

Patienten, die an Pemphigus (PEM) oder bullösem Pemphigoid (BP) leiden, haben häufig diverse Begleiterkrankungen. Bedingt durch Faktoren wie eine Langzeittherapie mit Kortikosteroiden oder verringerte Vitamin-D-Spiegel gehört dazu auch ein Risiko für niedrige Knochendichte. Dr. med. Raj Chovatiya, Abteilung für Dermatologie, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, und seine Kollegen untersuchten nun, ob eine Assoziation zwischen dem Risiko für Osteoporose und pathologischen Frakturen bei Patienten mit PEM oder BP besteht. Dafür analysierten sie Daten von über 198 Millionen Personen aller Altersstufen aus einer 20%-Stichprobe aller Patienten, die von 2006 bis 2012 Notaufnahmen in den ganzen USA aufsuchten (Nationwide Emergency Department Sample). Dazu gehörten auch 4502 Fälle mit PEM und 8863 mit BP. Unter Adjustierung für Alter, Geschlecht, Einkommen, vorhergehende Steroid-Langzeittherapie und Versicherungsstatus war PEM, einer logistischen Regression zufolge, signifikant mit erhöhten Wahrscheinlichkeiten (Odds-Ratio, OR) für Osteoporose (2,54), Osteomalazie (29,70), Osteopenie (2,20) und pathologische Frakturen (2,04) assoziiert. Auch bei Patienten mit BP ergab sich ein erhöhtes Risiko für Osteoporose und pathologische Frakturen (OR 1,55 und 1,52). Dieses Risiko wurde durch die Langzeiteinnahme von Kortikosteroiden weiter angehoben. Signifikante Prädiktoren für das Auftreten von Frakturen waren darüber hinaus weibliches Geschlecht und eine zunehmende Komorbidität. Patienten mit PEM oder BP wurden häufiger stationär aufgenommen und die Behandlungskosten waren auch inflationsbereinigt wesentlich höher, wenn diese Patienten eine Fraktur erlitten. Aufgrund der Ergebnisse sehen die Studienautoren einen möglichen Nutzen von Massnahmen zu Frakturprävention und Osteoporose-Screening bei PEMund BP-Patienten.

Höheres Krebsrisiko bei Keloidpatienten?

Keloide sind Zeichen einer anomalen Wundheilung nach Verletzung der Dermis. Benigne fibröse Proliferationen, die die initialen Wundränder überschreiten, sind charakteristisch. Der Grund für die Untersuchung auf eine mögliche Assoziation zwischen der Ausbildung von Keloiden und dem Auftreten von Malignomen bestand darin, dass malignes Wachstum oft in einer fibrotischen Mikroumgebung entsteht. Das zentrale Augenmerk lag auf der Ausbildung von Hautkrebs. Daten einer landesweiten Kohortenstudie mit fast 780 000 taiwanesischen Männern und Frauen konnten analysiert werden. Daraus wurden 17 401 Erwachsene mit Keloiden nach Alter und Geschlecht zu 69 604 Kontrollen gematcht. Die statistische Auswertung der relativen Risiken (RR) erfolgte mithilfe eines Cox-Regressionsmodells.
Zusammensetzung und Ausgangswerte beider Gruppen waren vergleichbar. Von 1998 bis 2010 traten insgesamt 893 neu diagnostizierte Karzinome innerhalb der Keloidgruppe auf. Daraus resultiert ein um 50 % gesteigertes allgemeines Krebsrisiko für den Anteil der Studienpopulation mit Keloiden. Für die Entwicklung eines Hautkrebses bestanden RR von 1,73. Männer mit Keloiden hatten sogar ein mehr als 2-fach erhöhtes Risiko für Hautmalignome (RR 2,16). Bei den Frauen mit Keloiden bestand ein besonderes Risiko für Pankreaskarzinome. Auch nach Adjustierung für bekannte Risikofaktoren wie Leberzirrhose, Diabetes mellitus und chronische Pankreatitis hatten Frauen mit Keloiden ein mehr als doppelt so hohes Risiko (RR 2,19). Aus diesen Erkenntnissen ergab sich der Vorschlag, bei Männern und Frauen ein regelmässiges Hautkrebsscreening und zur Vorsorge speziell für die Frauen eine zusätzliche abdominelle Sonografie durchzuführen.

Literatur: