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World Conference on Gastrointestinal Cancers (WCGC) 2018

Kolonkarzinom: Das Mikrobiom spricht mit

<p class="article-intro">Das Wissen, dass das Mikrobiom beim Kolorektalkarzinom (CRC) eine wichtige Funktion hat, setzt sich immer mehr durch. Die Hinweise zum Einfluss des Mikrobioms mehren sich nicht nur bei der Rolle in der Entstehung des CRC, sondern auch im Verlauf und in der Behandlung. Schliesslich wird auch sichtbar, dass der Begriff des Mikrobioms breit gefasst werden muss und nicht nur Bakterien einen Einfluss haben können.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Mit einer Biomasse von einem halben Kilo mit insgesamt rund 100 Trillionen Bakterien hat das Mikrobiom laut Prof. Dr. med. Herbert Tilg vom Departement f&uuml;r Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der Medizinischen Universit&auml;t Innsbruck einen bedeutenden Einfluss auf die lokale und systemische Immunit&auml;t des Organismus. Im Rahmen eines Hauptvortrages anl&auml;sslich des WCGC 2018 in Barcelona vermochte der Vortragende die Zuh&ouml;renden in seinen Bann zu ziehen. Das Mikrobiom, das metabolische Prozesse entscheidend mitbeeinflusst und selbst mannigfachen Einfl&uuml;ssen ausgesetzt ist, spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krankheiten des Leber- und Magen-Darm-Trakts.</p> <h2>Der mikrobielle Fingerabdruck</h2> <p>Das Mikrobiom verteilt sich im Intestinaltrakt in geregelter Art und Weise in unterschiedlicher Menge und Zusammensetzung auf verschiedene Kompartimente der Schleimhaut und ist verh&auml;ltnism&auml;ssig stabil zusammengesetzt. Bei den Bakterien wurden bislang rund 500 Spezies ermittelt. Allerdings sind es vor allem sechs bakterielle Phyla, die eine bislang bekannte wichtige Rolle spielen: Firmicutes (65 %), Bacteroidetes (25 %), Actinobacteria (5 %), Proteobacteria (3 %), Fusobacteria (1 %) und Verrucomicrobia (1 %).<br /> Die Zusammensetzung ist erstaunlich personenspezifisch und wird auch als mikrobieller Fingerabdruck bezeichnet. Allerdings kann eine spezifische Di&auml;t schnell und reproduzierbar die Zusammensetzung des Mikrobioms ver&auml;ndern. Eine fleischbetonte Ern&auml;hrung erh&ouml;hte das Vorkommen von Galle-toleranten Mikroorganismen (Alistipes, Bilophila und Bacteroides) und verringerte die Konzentrationen von Firmicutes, die di&auml;tetische Pflanzenpolysaccharide metabolisieren (Roseburia, Eubacterium rectale und Ruminococcus bromii).<sup>1</sup></p> <h2>Aufschlussreiche metagenomische Studien in CRC-assoziierten Mikrobiomsignaturen</h2> <p>Es existiert laut Tilg ein fein abgestimmtes Zusammenspiel zwischen Entz&uuml;ndung, Mikrobiom und Gastrointestinalkarzinomen, was der Vortragende mit einer Reihe von Studien untermauerte. Ein Beispiel ist die Rolle von Lipocalin-2 (LCN2), auch als Neutrophilen-Gelatinase- assoziiertes Lipocalin (NGAL) bekannt: Es wird von verschiedenen Zelltypen freigesetzt und ist ein attraktiver Biomarker f&uuml;r Entz&uuml;ndungen, Isch&auml;mie, Infektionen und Nierensch&auml;den. Sowohl intestinale als auch metabolische Entz&uuml;ndungen, wie sie bei Adipositas und verwandten St&ouml;rungen beobachtet werden, sind mit einer erh&ouml;hten LCN2-Synthese verbunden. W&auml;hrend LCN2 im Darmtrakt die Zusammensetzung der Darmmikrobiota reguliert und entz&uuml;ndungshemmende Aktivit&auml;ten zeigt, demonstriert es auch proinflammatorische Aktivit&auml;ten in anderen experimentellen Einstellungen.<sup>2</sup><br /> Bei entz&uuml;ndlichen Darmerkrankungen werden hohe mukosale und f&auml;kale Konzentrationen von LCN2 &ndash; auch als antimikrobielles Siderophor-bindendes Peptid bezeichnet &ndash; beobachtet. Die Autoren einer Arbeit konnten zeigen, dass LCN2 vor fr&uuml;h einsetzender Kolitis und spontanem Auftreten von rechtsseitigen Kolontumoren sch&uuml;tzt, die bei einem IL-10-Mangel auftreten. LCN2(-/-)/Il10(-/-)-M&auml;use zeigen tiefgreifende Ver&auml;nderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms, was zu Entz&uuml;ndungen und Tumorgenese beitr&auml;gt. Dies wird auch durch die &Uuml;bertragbarkeit des Ph&auml;notyps gezeigt.<sup>3</sup><br /> Experimentelle Beweise aus den vergangenen Jahren zeigen somit eine Schl&uuml;sselrolle f&uuml;r die Darmmikrobiota bei entz&uuml;ndlichen und malignen Magen- Darm-Erkrankungen. Die Ern&auml;hrung hat einen starken Einfluss auf die mikrobielle Zusammensetzung und beeinflusst das Risiko, ein CRC zu entwickeln. So haben grosse metagenomische Studien in humanen CRC-assoziierten Mikrobiomsignaturen im Rahmen der kolorektalen Adenom-Karzinom-Sequenz auf eine fundamentale Rolle der intestinalen Mikrobiota bei der Entwicklung von gastrointestinalen Malignit&auml;ten hingewiesen. Weitere Studien sind notwendig, um die Mechanismen der Tumorpromotion und der mikrobiellen Koevolution bei CRC zu entschl&uuml;sseln. Dies k&ouml;nnte k&uuml;nftig auch therapeutisch genutzt werden.<sup>4</sup></p> <h2>CRC-assoziierte Mikroben mit proneoplastischer Aktivit&auml;t</h2> <p>Die vom Mikrobiom zum &Uuml;berleben, Gedeihen und Vermindern der Immundetektion in der Dickdarmschleimhaut verwendeten Instrumente haben in einer dysplastischen pr&auml;kanzer&ouml;sen Umgebung gem&auml;ss Tilg tumorpromovierende Eigenschaften. Die CRC-Entwicklung ist hierbei ein sequenzieller Prozess mit mehrfachen Erscheinungsformen, bei dem sowohl die Entz&uuml;ndung als auch die Mikrobiota wichtige Rollen haben. Aufgrund ihrer engen und miteinander verflochtenen Beziehung sind sie schwer zu entwirren.<br /> Metanomics-Studien liefern einen guten Einblick in diejenigen Mikroben, die mit der CRC-Progression assoziiert sind. Zu nennen sind beispielsweise die derzeit am besten untersuchten CRC-assoziierten Mikroben F. nucleatum, enterotoxigene B. fragilis und Colibactin-produzierender E. coli, die eine Modulation der Tumorimmunumgebung bewirken und zur F&ouml;rderung von DNA-Sch&auml;den beitragen.<sup>5</sup></p> <h2>Biofilme: erh&ouml;htes Tumorrisiko</h2> <p>Eine weitere Studie konnte laut Tilg zeigen, dass die Schleimhautmikrobiotaorganisation ein kritischer Faktor ist, der mit einer Untergruppe von CRC assoziiert ist. So wurden invasive polymikrobielle bakterielle Biofilme identifiziert, Strukturen, die fr&uuml;her mit einer nicht malignen Darmpathologie assoziiert waren: in 89 % bei Tumoren auf der rechten Seite (13 von 15 CRC, 4 von 4 Adenomen), aber nur in 12 % bei linksseitigen Tumoren (2 von 15 CRC, 0 von 2 Adenomen).<br /> &Uuml;berraschenderweise wurden bei Patienten mit Biofilm-positiven Tumoren, ob Krebs oder Adenom, alle Biofilme auf der tumorfreien Schleimhaut weit entfernt von ihren Tumoren lokalisiert. Die bakteriellen Biofilme wurden mit vermindertem Kolonepithelzellen-E-Cadherin und erh&ouml;hter IL-6- und Stat3-Aktivierung der Epithelzellen sowie einer erh&ouml;hten Proliferation der Kryptenepithelzellen in normaler Darmschleimhaut assoziiert. Allerdings konnte keine konsistente bakterielle Gattung, die mit den Tumoren assoziiert war, nachgewiesen werden. Der Biofilmnachweis der Darmschleimhaut kann ein erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r die Entwicklung von sporadischem CRC vorhersagen.<sup>6</sup><br /> Die Mikrobiota, die mit pr&auml;kanzer&ouml;sen L&auml;sionen bei erblichem CRC assoziiert sind, bleiben weitgehend unbekannt. Doch eine Studie untersuchte die Kolonschleimhaut von Patienten mit famili&auml;rer adenomat&ouml;ser Polyposis (FAP), die fr&uuml;h im Leben benigne Polypen entwickeln. Sie identifizierte fleckige bakterielle Biofilme, die vorwiegend aus Escherichia coli und Bacteroides fragilis bestanden. Gene f&uuml;r Colibactin (clbB) und Bacteroides-fragilis-Toxin (bft), die f&uuml;r sekretierte Onkotoxine kodieren, waren im Vergleich zu gesunden Individuen in der Kolonschleimhaut von FAP-Patienten stark angereichert. Tumoranf&auml;llige M&auml;use, die mit E. coli (Colibactin exprimierend) zusammen mit enterotoxigenem B. fragilis kolonisiert wurden, zeigten im Dickdarm ein erh&ouml;htes Interleukin 17 und im Kolonepithel DNA-Sch&auml;den mit schnellerem Tumorbeginn und h&ouml;herer Mortalit&auml;t im Vergleich zu M&auml;usen, die jeweils nur mit einem bakteriellen Stamm kolonisiert wurden. Diese Daten weisen auf eine unerwartete Verbindung zwischen fr&uuml;her Kolonneoplasie und tumorigenen Bakterien hin.<sup>7</sup></p> <h2>Metagenom-Studien: neue Spezies sowie rotes Fleisch im Verdacht</h2> <p>Eine weitere Metagenom-weite Assoziationsstudie (MGWAS) mit Stuhlproben von Patienten mit fortgeschrittenem Adenom und Karzinom sowie von gesunden Probanden demonstriert die mikrobiellen Gene, St&auml;mme und Funktionen, die in jeder Gruppe angereichert sind. Eine Analyse potenzieller Risikofaktoren zeigt, dass eine hohe Aufnahme von rotem Fleisch im Vergleich zu Obst und Gem&uuml;se mit dem Anwachsen von bestimmten Bakterien in Verbindung gebracht wird, die zu einer &laquo;feindseligeren&raquo; Darmumgebung beitragen k&ouml;nnten. Die Studienautoren beobachteten eine Zunahme bestimmter Bacteroides (dorei, massiliensis, ovatus, vulgatus) und E. coli beim CRC.<br /> B. dorei, B. vulgatus und E. coli korrelierten zudem mit den CRP-Spiegeln. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass f&auml;kale Mikrobiom-basierte Nachweisstrategien f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung und Behandlung von kolorektalen Adenomen oder Karzinomen n&uuml;tzlich sein k&ouml;nnen.<sup>8</sup><br /> Eine chinesische Studiengruppe publizierte die erste Metagenom-Profiling- Studie des Mikrobioms von CRC-Patienten. Ihr Ziel war die Entdeckung und Validierung mikrobieller Biomarker in ethnisch unterschiedlichen Kohorten sowie ausgew&auml;hlte Biomarker mithilfe einer erschwinglichen klinisch relevanten Technologie unabh&auml;ngig zu validieren. Damit geht die Studie einen Schritt weiter zu einer erschwinglichen nicht invasiven Fr&uuml;hdiagnostik von Biomarkern f&uuml;r Darmkrebs mittels Stuhlproben. Die Autoren entdeckten eine signifikante Anreicherung neuer Spezies, einschliesslich Parvimonas micra und Solobacterium moorei mit einem starken Netzwerk untereinander.<sup>9</sup></p> <h2>Virale Dysbiose ebenfalls verd&auml;chtig</h2> <p>Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) haben somit m&ouml;glicherweise eine andere Darmmikrobiomsignatur als Personen ohne CRC. &Uuml;ber die virale Komponente von CRC-assoziiertem Mikrobiom ist wenig bekannt. Das Ziel einer weiteren Studiengruppe war es deshalb, virale taxonomische Marker von CRC zu identifizieren und zu validieren, die bei der Erkennung der Krankheit oder der Vorhersage des Ergebnisses verwendet werden k&ouml;nnten.<br /> Es zeigte sich, dass die Diversit&auml;t der Darm-Bakteriophagen-Gemeinschaft bei Patienten mit CRC im Vergleich zu Kontrollen signifikant erh&ouml;ht war. Die klinische Subgruppenanalyse zeigte, dass eine Dysbiose des Darmvirus mit fr&uuml;hem und sp&auml;tem CRC assoziiert war. Die Autoren fanden zudem ver&auml;nderte Interaktionen zwischen Bakteriophagen und oralen bakteriellen Kommensalen in Stuhlproben von Patienten mit CRC im Vergleich zu gesunden Kontrollen.<sup>10</sup></p> <h2>CRC &amp; Metastasierung: die Rolle von Fusobacterium nucleatum und einer Antibiose</h2> <p>CRC umfassen gem&auml;ss Tilg eine komplexe Mischung aus malignen Zellen, nicht transformierten Zellen und Mikroorganismen. Fusobacterium nucleatum geh&ouml;rt zu den am h&auml;ufigsten vorkommenden Bakterienarten in CRC-Geweben. Eine Studiengruppe konnte zeigen, dass die Kolonisation von menschlichen CRC mit Fusobacterium und seinem assoziierten Mikrobiom &ndash; einschliesslich Bacteroides-, Selenomonas- und Prevotella- Spezies &ndash; in distalen Metastasen beibehalten wird. Dies belegt die Mikrobiomstabilit&auml;t zwischen gepaarten prim&auml;ren und metastatischen Tumoren. In-situ-Hybridisierungs- Analysen zeigten, dass Fusobacterium vorwiegend mit Krebszellen in den metastatischen L&auml;sionen assoziiert ist. In Maus-Xenotransplantaten von menschlichen prim&auml;ren kolorektalen Adenokarzinomen werden lebensf&auml;higes Fusobacterium und sein assoziiertes Mikrobiom durch aufeinanderfolgende Passagen aufrechterhalten. Eine Behandlung dieser M&auml;use mit Metronidazol reduzierte die Fusobacteriumbelastung, die Krebszellproliferation und das Gesamttumorwachstum. Diese Beobachtungen sprechen f&uuml;r eine weitere Untersuchung von antimikrobiellen Interventionen als eine m&ouml;gliche Behandlung f&uuml;r Patienten mit Fusobacterium-assoziiertem CRC.<sup>11</sup></p> <h2>Die &laquo;guten&raquo; Darmbakterien unterst&uuml;tzen die Immuntherapie</h2> <p>Gegen CTLA-4 gerichtete Antik&ouml;rper wurden erfolgreich als Krebsimmuntherapie verwendet. Eine Studie konnte zeigen, dass die Antitumorwirkungen der CTLA-4-Blockade von verschiedenen Bacteroides- Spezies abh&auml;ngen. Tumoren in Antibiotika-behandelten oder keimfreien M&auml;usen reagierten nicht auf CTLA- Blockade. Dieser Defekt wurde durch eine Schlundsonde mit B. fragilis, durch Immunisierung mit B.-fragilis-Polysacchariden oder durch adoptiven Transfer von B.-fragilis-spezifischen T-Zellen &uuml;berwunden.<sup>12</sup><br /> Residente Darmbakterien k&ouml;nnen somit die Reaktionen des Patienten auf die Krebsimmuntherapie beeinflussen. So konnte eine Arbeitsgruppe zeigen, dass der Antibiotikaverbrauch mit einer schlechten Reaktion auf eine immuntherapeutische PD- 1-Blockade einhergeht. Die Forscher stellten Proben von Patienten mit Lungen- und Nierentumoren zusammen und fanden heraus, dass nicht antwortende Patienten niedrige Konzentrationen des Bakteriums Akkermansia muciniphila aufwiesen. Die orale Supplementierung der Bakterien in Antibiotika-vorbehandelten M&auml;usen stellte die Antwort auf die Immuntherapie wieder her.<sup>13</sup><br /> Zwei weitere Studiengruppen untersuchten Melanompatienten, die eine PD- 1-Blockade erhielten, und fanden eine gr&ouml;ssere Menge an &laquo;guten&raquo; Bakterien im Darm der antwortenden Patienten. Non-Responder hatten ein Ungleichgewicht in der Zusammensetzung der Darmflora, was mit einer beeintr&auml;chtigten Immunzellenaktivit&auml;t korrelierte. Daher k&ouml;nnte die Aufrechterhaltung einer gesunden Darmflora den Patienten bei der Krebsbek&auml;mpfung helfen.<sup>14, 15</sup> Von diesem laut Tilg spannenden Gebiet der Krebsforschung wird k&uuml;nftig noch sehr viel zu h&ouml;ren sein.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: World Conference on Gastrointestinal Cancers (WCGC) 2018, Vortrag von Herbert Tilg: Opening Lecture «The microbiome in colon cancer», 20. Juni 2018, Barcelona </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> David LA et al.: Nature 2014; 505(7484): 559-63 <strong>2</strong> Moschen AR et al.: Trends Endocrinol Metab 2017; 28(5): 388-97 <strong>3</strong> Moschen AR et al.: Cell Host Microbe 2016; 19(4): 455-69 <strong>4</strong> Tilg H et al.: Cancer Cell 2018; 3 3(6): 954-64 <strong>5</strong> Brennan CA et al.: Annu Rev Microbiol 2016; 70: 395-411 <strong>6</strong> Dejea CM et al.: Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(51): 18321-6 <strong>7</strong> Dejea CM et al.: Science 2018; 359(6375): 592- 97 <strong>8</strong> Feng Q et al.: Nature Communications 2015; 6: Article number: 6528 <strong>9</strong> Yu J et al.: Gut 2017; 66: 70-8 <strong>10</strong> Nakatsu G et al.: Gastroenterology 2018; pii: S0016- 5085(18) 30479-7 <strong>11</strong> Bullman S et al.: Science 2017; 358(6369): 1443-8 <strong>12</strong> V&eacute;tizou M et al.: Science 2015; 350(6264): 1079-84 <strong>13</strong> Routy B et al.: Science 2 018; 359(6371): 91-7 <strong>14</strong> Gopalakrishnan V et al.: Science 2018; 359(6371): 97-103 <strong>15</strong> Matson V et al.: Science 2018; 359(6371): 104-8</p> </div> </p>
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