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Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2019 14.–16. Februar 2019, San Francisco

Kontroversen beim Prostatakarzinom

<p class="article-intro">Am diesjähren ASCO Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco wurden mehrere wichtige Studien zum Prostatakarzinom vorgestellt. Insbesondere für die Behandlung von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurden drei grosse Studien, welche den primären Endpunkt erreicht haben, präsentiert: LATITUDE, ARCHES und ARAMIS.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das Update der LATITUDE-Studie best&auml;tigt den bereits publizierten Gesamt&uuml;berlebensvorteil der Kombination ADT plus Abirateron/Prednison gegen&uuml;ber ADT alleine.</li> <li>Die Resultate der ARCHES-Studie zeigen einen signifikanten Vorteil im radiografisch progressionsfreien &Uuml;berleben f&uuml;r die Kombination ADT plus Enzalutamid gegen&uuml;ber ADT alleine.</li> <li>Die ARAMIS-Studie ist die dritte Studie in der Population von M&auml;nnern mit M0 CRPC mit einer PSA-Verdoppelungszeit von &le;10 Monaten und zeigt einen signifikanten Vorteil im radiografisch progressionsfreien &Uuml;berleben f&uuml;r den neuen Androgenrezeptorantagonisten Darolutamid gegen&uuml;ber Placebo.</li> </ul> </div> <h2>Update LATITUDE-Studie</h2> <p>Im Rahmen der LATITUDE-Studie wurde die zus&auml;tzliche Gabe von Abirateron und Prednison zur Behandlung von Patienten mit de novo metastasiertem kastrationsnaivem Prostatakarzinom (mHSPC) untersucht. Eine Interimsanalyse war bereits 2017 publiziert worden.<sup>1</sup> Nun hat Kim Chi die abschliessende Analyse pr&auml;sentiert. Im Rahmen der LATITUDE-Studie wurden insgesamt 1199 M&auml;nner mit einem de novo metastasiertem kastrationsnaivem &laquo;High-risk&raquo;-Prostatakarzinom (mHSPC; Definition &laquo;high-risk&raquo; mind. 2 von 3 Kriterien: Gleason Score &ge;8 &plusmn; &ge;3 oss&auml;re Metastasen &plusmn; viszerale Metastasen) 1:1 randomisiert zwischen Androgendeprivation (ADT) vs. ADT + Abirateron- Acetat (AA; 1000mg/d) und Prednison (P; 5mg/d). Das Gesamt&uuml;berleben konnte im Median um 16,8 Monate verl&auml;ngert werden durch die zus&auml;tzliche Gabe von AA + P (53,3 Monate) verglichen mit der Standardtherapie der ADT (36,5 Monate) mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,66 (95 % Konfidenzintervall [CI]: 0,56&ndash;0,78). Auch zeigte sich eine signfikante Verbesserung der sekund&auml;ren Endpunkte, unter anderem mit einer Verl&auml;ngerung der Zeit bis zur Schmerzprogredienz (im Median 47,4 Monate vs. 16,6 Monate). Zus&auml;tzlich wurden die Patienten gem&auml;ss der &laquo;Highvolume &raquo;-Definition der CHAARTED-Studie untersucht (Definition: viszerale Metastasen &plusmn; &ge;4 oss&auml;re Metastasen mit &ge;1 Metastase ausserhalb der Wirbels&auml;ule). Insgesamt 80 % der &laquo;High-risk&raquo;-Patienten erf&uuml;llten auch die &laquo;High-volume&raquo;-Kriterien und wiesen ein &auml;hnliches medianes &Uuml;berleben &ndash; 49,7 Monate in der ADT+AA+P-Gruppe vs. 33,3 Monate in der ADT-Gruppe &ndash; auf mit einer HR von 0,62 (95 % CI: 0,52&ndash;0,74). Bei den 20 % der &laquo;High-risk&raquo;-Patienten, welche &laquo;low-volume &raquo; waren (total N=243), war kein statistisch signifikanter &Uuml;berlebensvorteil zwischen den beiden Gruppen nachweisbar (HR: 0,72; 95 % CI: 0,47&ndash;1,10). Die Gruppe der &laquo;High-risk&raquo;-, aber &laquo;Low-volume&raquo;-Patienten ist klein und deshalb sind die Daten hier mit Vorsicht zu interpretieren. Die STAMPEDE-Studie hat aber auch &laquo;Lowrisk &raquo;-Patienten eingeschlossen und mit ADT plus Abirateron behandelt; gem&auml;ss Pr&auml;sentation am ESMO 2018 zeigt sich nach 3 Jahren eine Verbesserung des Gesamt&uuml;berlebens im Bereich von absolut 4,4 % (HR: 0,66; 95 % CI: 0,44&ndash;0,98) gegen&uuml;ber ADT allein.<sup>2</sup> <br />Mit der abschliessenden Analyse der LATITUDE-Studie wird nun f&uuml;r Patienten mit einem de novo fortgeschrittenen kastrationsnaiven &laquo;High-risk&raquo;-Prostatakarzinom die Gabe von ADT + Abirateron + Prednison als m&ouml;gliche Alternative zur Therapie mit ADT + Docetaxel bekr&auml;ftigt.</p> <h2>ARCHES-Studie</h2> <p>Die ARCHES-Studie wurde von Andrew Armstrong vorgestellt. Im Rahmen dieser Phase-III-Studie wurden 1150 Patienten mit einem neu metastasierten kastrationsnaiven Prostatakarzinom (mHSPC) 1:1 randomisiert in ADT vs. ADT + Enzalutamid (160mg/d). In der ARCHES-Studie waren Patienten mit &laquo;de novo&raquo; und auch mit metastasierter Situation nach lokaler Therapie eingeschlossen und es war sogar eine Vorbehandlung mit Docetaxel erlaubt (18 % der Patienten). Bezogen auf den prim&auml;ren Endpunkt radiologisch progressionsfreies &Uuml;berleben zeigte sich in der Gruppe mit ADT + Enzalutamid eine relevante Reduktion des relativen Risikos von 61 % (HR: 0,39; 95 % CI: 0,3&ndash;0,5). Ebenso war eine Verl&auml;ngerung der Zeit bis zum Beginn einer weiteren antineoplastischen Therapie nachweisbar, mit einer Reduktion des relativen Risikos von 72 % in der ADT+Enzalutamid-Gruppe (HR: 0,28; 95 % CI: 0,2&ndash;0,4). Bezogen auf das Gesamt&uuml;berleben zeigt sich bei einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten noch kein Unterschied (HR: 0,81; 95 % CI: 0,53&ndash; 1,25). Unter der Einnahme von Enzalutamid zeigte sich entsprechend dem bekannten Nebenwirkungsprofil ein geh&auml;uftes Auftreten von arterieller Hypertonie (8,6 % vs. 6,3 % ), kognitiver Beeintr&auml;chtigung (4,5 % vs. 2,1 % ), Fatigue/M&uuml;digkeit (24,1 % vs. 19,5 % ), Frakturen (6,5 % vs. 4,2 % ) und St&uuml;rzen (3,7 % vs 2,6 % ). <br />Die ARCHES-Studie zeigt relevante Aktivit&auml;t von Enzalutamid in der neu metastasierten Situation in Kombination mit ADT. Eine wichtige Einschr&auml;nkung ist der zurzeit noch fehlende Nachweis einer Verl&auml;ngerung des Gesamt&uuml;berlebens, wie es f&uuml;r Docetaxel (CHAARTED<sup>3</sup> und STAMPEDE<sup>4</sup>) und Abirateron (LATITUDE<sup>1</sup> und STAMPEDE<sup>5</sup>) bereits gezeigt wurde.</p> <h2>ARAMIS-Studie</h2> <p>Karim Fizazi hat die ersten Ergebnisse der ARAMIS-Studie vorgestellt. Darolutamid, ein neuartiger Androgenrezeptor- Inhibitor, hatte zuvor in Phase-I-<sup>6</sup> und -II<sup>7</sup>-Studien bei Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom eine gute Wirksamkeit, gemessen an PSA-Abfall sowie radiologischer Regression, sowie vielversprechende Ergebnisse bez&uuml;glich der Vertr&auml;glichkeit demonstriert. Im Rahmen dieser Phase-III-Studie wurden nun 1509 Patienten mit einem nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0 CRPC) (mit PSA-Verdoppelungszeit &le;10 Monate und einem PSA &ge;2ng/ml) 2:1 randomisiert auf Darolutamid (600mg 2x/d) oder Placebo. Die ADT wurde unver&auml;ndert weitergef&uuml;hrt. Der prim&auml;re Endpunkt war das metastasenfreie &Uuml;berleben mit einer signifikanten medianen Verl&auml;ngerung in der Darolutamid- Gruppe gegen&uuml;ber der Placebo-Gruppe (40,4 Monate vs. 18,4 Monate; HR: 0,41; 95 % CI: 0,34&ndash;0,5). Ebenso zeigte sich eine Reduktion des absoluten Risikos der Mortalit&auml;t nach 3 Jahren von 10 % (HR: 0,71; 95 % CI: 0,50&ndash;0,99). Das Sicherheitsprofil von Darolutamid war vergleichbar mit der Placebobehandlung, mit einer &auml;hnlichen Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen (8,9 % vs. 8,7 % ). Ausgew&auml;hlte Nebenwirkungen von Darolutamid gegen&uuml;ber Placebo: arterielle Hypertonie (6,6 % vs. 5,2 % ), Fatigue (15,8 % vs. 11,4 % ) und epileptische Anf&auml;lle (0,2 % vs. 0,2 % ). <br />Nachdem 2018 gezeigt werden hat k&ouml;nnen, dass eine Behandlung mit Enzalutamid (PROSPER-Studie<sup>8</sup>) beziehungsweise Apalutamid (SPARTAN-Studie<sup>9</sup>) bei Patienten mit M0 CRPC und einer PSA-Verdoppelungszeit von weniger als 10 Monaten zu einer signifikanten Verl&auml;ngerung des metastasenfreien &Uuml;berlebens f&uuml;hrt, liegen nun Daten vor, die einen entsprechenden Effekt von Darolutamid beschreiben. Diese Medikamente stellen eine valable Therapieoption f&uuml;r Patienten mit M0 CRPC dar, wobei mit den aktuell zur Verf&uuml;gung stehenden neuen bildgebenden Methoden diese Entit&auml;t des Prostatakarzinoms wohl seltener werden wird. Auch ist wichtig zu beachten, dass wahrscheinlich ein relevanter Anteil der in den oben erw&auml;hnten Studien eingeschlossenen Patienten keine Prostatektomie als Initialbehandlung hatte (Daten verf&uuml;gbar f&uuml;r PROSPER-Studie in EMA Filing: Prostatektomie ca. 25 % , Radiotherapie der Prostata ca. 44 % aller Patienten). Der steigende PSA-Wert bei computertomografisch und szintigrafisch fehlendem Metastasennachweis kann also bei einem relevanten Anteil der Patienten auch von der Prostata selbst ausgehen, so dass hier gegebenenfalls eine lokale Therapiemassnahme evaluiert werden k&ouml;nnte.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1902_Weblinks_a3-tab1.jpg" alt="" width="1192" height="725" /></p> <h2>Fazit</h2> <p>Am ASCO GU 2019 wurden Daten pr&auml;sentiert, welche das Wissen in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms konsolidieren beziehungsweise erweitern. War bis vor Kurzem in der neu metastasierten kastrationsnaiven Situation (mHSPC) die Androgendeprivation die Standardtherapie, wurde in den letzten Jahren ein &Uuml;berlebensvorteil durch den fr&uuml;hzeitigen Einsatz einer additiven Therapie nachgewiesen (Tab. 1). Sowohl der Einsatz einer zytotoxischen Therapie mit Docetaxel als auch die Verwendung von Abirateron (CYP17-Inhibitor) bilden valable Therapieoptionen. F&uuml;r den Einsatz von Enzalutamid (Androgenrezeptorantagonist) liegen vielversprechende Resultate vor, die Daten zum Gesamt&uuml;berleben sind aktuell noch ausstehend. Ebenso ist die lokale Radiotherapie der Prostata in der oligometastatischen &laquo;Low-volume&raquo;-Situation seit neustem eine Therapieoption mit einem &Uuml;berlebensvorteil.<sup>10</sup> Welche Behandlungsoption nun die &laquo;richtige&raquo; ist, muss bei jedem Patienten individuell abgewogen werden. Neben dem Allgemeinzustand des Patienten sowie der Risikostratifizierung (&laquo;low/high-volume&raquo; nach CHAARTED, &laquo;low/high-risk&raquo; nach LATITUDE) sind auch allf&auml;llige Medikamenteninteraktionen sowie spezifische Nebenwirkungen zu beachten (Abirateron: Hypokali&auml;mie, Leberfunktionsst&ouml;rungen, Fl&uuml;ssigkeitsretention und kardiale Nebenwirkungen; Enzalutamid: Fatigue, erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r Krampfanf&auml;lle, kardiale Nebenwirkungen). <br />Bei Patienten &ge;70 Jahre wird zudem vor Therapieeinleitung ein geriatrisches Assessment mit dem einfachen G8-Screening- Tool empfohlen, gefolgt von gegebenenfalls einer vertieften Abkl&auml;rung.<sup>11</sup></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Fizazi K et al.: N Engl J Med 2017; 377: 352-60 <strong>2</strong> Hoyle A et al.: ESMO 2018; Poster <strong>3</strong> Sweeney C et al.: N Engl J Med 2015; 373: 737-46 <strong>4</strong> James N et al.: Lancet 2016; 387: 1163-77 <strong>5</strong> James N et al.: N Engl J Med 2017; 377: 338-51 <strong>6</strong> Fizazi K et al.: Lancet Oncol 2014; 15(9): 975-85 <strong>7</strong> Fizazi K et al.: Eur Urol Focus 2017; 3(6): 606-14 <strong>8</strong> Hussain M et al.: N Engl J Med 2018; 378: 2465-74 <strong>9</strong> Smith N et al.: N Engl J Med 2018; 378: 1408-18 <strong>10</strong> Parker C et al.: Lancet 2018; 392: 2353-66<strong> 11</strong> Droz et al.: Eur Urol 2017; 72(4): 521-31</p> </div> </p>
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