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Aktuelle Trends in der Diagnostik und Therapie des Harnblasenkarzinoms

<p class="article-intro">Das Urothelkarzinom ist unbehandelt ein hochaggressiv verlaufender Tumor, welcher von Epithelzellen des Nierenbeckens, der Harnleiter, der Harnblase (mit >90 % am häufigsten vorkommend) und der Urethra ausgeht. Etwa 75 % aller Harnblasenkarzinome werden bei der Erstdiagnose in einem nicht muskelinvasiven Stadium diagnostiziert. Laut Statistik Austria gab es in Österreich in den letzten Jahren rund 1500 Neuerkrankungen pro Jahr, davon waren 4,6 % bei der Diagnose der Erkrankung bereits im metastasierten Stadium. Die hohe Rezidivrate sowie oft schwer erkennbare Läsionen erfordern neue diagnostische und therapeutische Verfahren, um mit geringerer Invasivität eine verbesserte Beurteilung und individuellere Therapien zu ermöglichen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die photodynamische Therapie kann eine weitere Therapiem&ouml;glichkeit beim nicht invasiven Urothelkarzinom werden.</li> <li>Der Effekt der hochintensiven Lokaltherapie beim metastasierten Urothelkarzinom ist zu beachten.</li> <li>Die Cisplatin-basierte Chemotherapie bleibt der First-Line- Goldstandard in der metastasierten Form.</li> <li>Die Immuntherapie ist eventuell auch in der lokal begrenzten Form (CIS) vorteilhaft.</li> <li>Die Kombination von Immuntherapeutika bringt bessere Ansprechraten.</li> </ul> </div> <h2>Diagnostik</h2> <p>Bei der &uuml;blich eingesetzten Wei&szlig;lichtzystoskopie werden durchschnittlich 25 % der Ta und T1 und 27 % der CIS nicht erfasst (Tab. 1). Die photodynamische Diagnostik (PDD) sowie das Narrow Band Imaging (NBI) haben die Detektion flacher urothelialer Neoplasien der Harnblase verbessert. Die NBI-Zystoskopie erm&ouml;glicht einen maximalen Kontrast von Gef&auml;&szlig;strukturen, wodurch stark durchblutete Tumoren leichter erkennbar werden. Bei noch eingeschr&auml;nkter Datenlage wird ein fl&auml;chiger Einsatz in der Routine derzeit nicht empfohlen. <br />Bei der PDD, auch Blaulichtzystoskopie genannt, wird &uuml;ber einen Harnblasenkatheter das optische Agens Hexaminol&auml;vulins&auml;ure (HAL) instilliert. Dieses wird von dysplastischem Gewebe aufgenommen und emittiert unter Blaulichtexposition ein rotes Licht. Es werden signifikant mehr Ta und vor allem CIS detektiert und reseziert. Ein bis zu 24 % geringeres Rezidivrisiko nach 12 Monaten wurde laut der 2013 ver&ouml;ffentlichten Metaanalyse von Burger M et al. nachgewiesen. <br />Seit circa drei Jahren gibt es auch ein flexibles PDD-Zystoskop, das D-Light C PDD Flexible Videoscope System, das bei Hochrisikopatienten zur Nachsorge im ambulanten Setting eingesetzt werden kann. Die Effektivit&auml;t und die Sicherheit wurden im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Phase-III-Studie best&auml;tigt und zeigen vielversprechende Ergebnisse. Es zeigten sich 20,6 % mehr Rezidive und eine um 34,6 % erh&ouml;hte Detektion von CIS verglichen mit der Wei&szlig;lichtzystoskopie alleine. <br />Aufgrund der geringeren Spezifit&auml;t bringt die PDD nicht bei jedem Patienten einen Zugewinn. Bei Verdacht auf &bdquo;High grade&ldquo;-Tumoren und positiver Urinzytologie wird der Einsatz jedoch empfohlen. Die in diesem Punkt sehr zur&uuml;ckhaltende EAUGuideline empfiehlt den Einsatz &bdquo;if available&ldquo;. Die AUA-Guideline gibt als klare Indikation an: &bdquo;in all patients with non muscle invasive bladder cancer and to patients with a history of non muscle invasive bladder cancer and positive cytology&ldquo;.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a2-tab1.jpg" alt="" width="636" height="272" /></p> <h2>Therapie</h2> <p>Die transurethrale Resektion der Harnblase (TUR-B) dient einerseits zur Diagnosestellung des pathologischen Stadiums und stellt andererseits die prim&auml;re Therapie eines oberfl&auml;chlichen Harnblasentumors dar. Je nach Stadium der Erkrankung werden weitere therapeutische Schritte eingeleitet.</p> <h2>Photodynamische Therapie (PDT)</h2> <p>Die gleichzeitige Diagnostik und Therapie mit der PDD-Methodik unter Verwendung von Blaulichtexposition zur Diagnostik (Wellenl&auml;nge 375&ndash;445nm) und Gr&uuml;nlichtexposition (Wellenl&auml;nge 480&ndash;580nm) zur photodynamischen Therapie (PDT) unter Verwendung des gleichen Photosensibilisators stellt eine neuartige und vielversprechende Methode dar. Durchgef&uuml;hrte Versuche berichten Ansprechraten von 45&ndash;90,9 % , jedoch einen betr&auml;chtlichen Kollateralschaden am Gewebe und eine lange Operationsdauer (zwischen 160&ndash;181 Minuten). <br />Im J&auml;nner 2019 wurde am Canadian Uro-Oncology Summit eine Phase-Ib-Studie zur photodynamischen Therapie pr&auml;sentiert. Als Photosensibilisator wurde TLD-1433 (Theralase&reg;) instilliert und unter Aktivierung mittels Gr&uuml;nlichtlaser eine lokale Therapie mit durchschnittlich 90J/ cm2 durchgef&uuml;hrt. Zwei der sechs Patienten zeigten im Follow-up eine vollst&auml;ndige Tumorfreiheit. Eine Phase-II-Studie mit Inkludierung von 100 Patienten mit CIS-Positivit&auml;t nach Bacillus Calmette- Gu&eacute;rin(BCG)-Versagen folgt.</p> <h2>Therapierefrakt&auml;re und muskelinvasive Urothelkarzinome</h2> <p>Aufgrund der hohen Rezidivrate von 50 % bei nicht muskelinvasiven Blasentumoren (NMIBC) und des relevanten Risikos von 10 % f&uuml;r die Progression zu einem muskelinvasiven Blasentumor (MIBC) werden lokale Instillationstherapien durchgef&uuml;hrt. <br />Hierzu werden Chemotherapeutika wie Mitomycin C und Epirubicin bei prim&auml;ren solit&auml;ren Ta-Tumoren und Immuntherapeutika wie BCG bei High-Risk-Tumoren eingesetzt. <br />Unter intravesikaler Therapie m&uuml;ssen engmaschige Verlaufskontrollen (Zystoskopie und Harnzytologie) erfolgen, um die Therapiestrategie, wenn n&ouml;tig, rasch zu &auml;ndern. <br />Bei therapierefrakt&auml;rem High-Risk-Urothelkarzinom oder muskelinvasivem, nicht metastasierten Wachstum stellt die radikale Zystektomie die Standardtherapie dar. Als organerhaltende Therapieoption zur radikalen Zystektomie gilt die trimodale Therapie, sie besteht aus einer kompletten TUR-B und kombinierter Radiochemotherapie. Letztere zeigt jedoch ein schlechteres Gesamt&uuml;berleben (OS).</p> <h2>Neoadjuvante Chemotherapie</h2> <p>Bei Patienten mit einem cT2&ndash;T4N0M0- Urothelkarzinom der Harnblase sollte der radikalen Zystektomie eine neoadjuvante Chemotherapie vorausgehen. Sie zeigt einen 5-Jahres-&Uuml;berlebensvorteil von etwa 5 % . Wichtig ist eine Kombination mit Cisplatin, sodass f&uuml;r eine adjuvante Chemotherapie nur Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR &gt;60ml/min/1,73 qm- KO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0&ndash;1) infrage kommen.</p> <h2>Adjuvante Therapie</h2> <p>Bei Patienten mit organ&uuml;berschreitendem, muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (&ge;pT3) und/oder pN+ soll eine multidisziplin&auml;re Abstimmung zur weiteren Therapieplanung erfolgen. <br />Eine am ASCO-GU 2019 pr&auml;sentierte Phase-III-Studie zeigt die &Uuml;berlegenheit einer adjuvanten kombinierten Chemo-/ Strahlentherapie mit Gemcitabin/Cisplatin gegen&uuml;ber einer alleinigen adjuvanten Strahlentherapie, resultierend in einem verbesserten krankheitsfreien 2-Jahres- &Uuml;berleben (DFS) (62 % vs. 48 % ) und 2-Jahres-Gesamt&uuml;berleben (71 % vs. 51 % ).</p> <h2>Zytoreduktive Zystektomie?</h2> <p>Die Reduktion an Tumormasse ist in vielen Entit&auml;ten ein kontrovers diskutiertes Thema. Aktuelle Studien zeigen erstmals den m&ouml;glichen Stellenwert der aggressiven Therapie des Prim&auml;rbefundes beim Urothelkarzinom auf. Die retrospektive Auswertung der National Cancer Data Base von 3753 Patienten, die zwischen 1998 und 2012 mit einem metastasierten Urothelkarzinom diagnostiziert wurden und eine systemische Chemotherapie erhalten haben, zeigte einen &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r die Patienten, die zus&auml;tzlich eine hochintensive Lokaltherapie (LT) erhalten haben. Als hochintensive LT gilt eine radikale Zystektomie oder eine durchgef&uuml;hrte Radiatio der Harnblase mit &ge;50 Gy. Die hochintensive LT zeigte ein OS von 15 vs. 10 Monate bei konservativer Lokaltherapie, wie TUR-B oder Radiatio der Harnblase &lt;50 Gy. Der &Uuml;berlebensvorteil war unabh&auml;ngig von der 2-Jahres-&Uuml;berlebensrate und den Tumorcharakteristika.</p> <h2>Metastasiertes Urothelkarzinom: Dom&auml;ne der Chemo- und Immuntherapien</h2> <p>Als Erstlinientherapie wird beim nicht resezierbaren und metastasierten Urothelkarzinom seit den 1980er-Jahren eine Cisplatin- haltige Chemotherapie eingesetzt. Damit betr&auml;gt das mediane &Uuml;berleben 14&ndash;15 Monate. <br />Bei Patienten, die aufgrund einer eingeschr&auml;nkten Nierenfunktion oder eines reduzierten Allgemeinzustandes kein Cisplatin erhalten k&ouml;nnen, wird dieses meist durch das weniger toxische, aber auch weniger wirksame Carboplatin ersetzt. Die am ASCO-GU 2019 pr&auml;sentierte randomisierte Phase-II-Studie COACH untersuchte Gemcitabin/ Carboplatin gegen&uuml;ber Gemcitabin/ Oxaliplatin in der Erstlinientherapie bei f&uuml;r Cisplatin ungeeigneten Patienten. Es erwiesen sich beide als effektiv, mit einer Ansprechrate von 49 % bzw. 55 % und einem Gesamt&uuml;berleben von 9 bzw. 11 Monaten. Bei Progression unter oder nach Cisplatin-basierter Chemotherapie war in Europa bis 2016 Vinflunin als einziges Pr&auml;parat zur Zweitlinienchemotherapie zugelassen mit einer medianen Gesamt&uuml;berlebenszeit von 6,9 vs. 4,3 Monate bei &bdquo;best supportive care&ldquo;. <br />Aufgrund der relativ geringen Ansprechraten auf die bisherigen Chemotherapieschemata werden gro&szlig;e Hoffnungen in die Immuntherapie des Urothelkarzinoms gesetzt.</p> <p><strong>Wirkprinzip der Checkpoint-Inhibitoren</strong><br /> Bindet &bdquo;programmed death-ligand 1&ldquo; (PD-L1) der Tumorzelle an &bdquo;programmed cell death protein 1&ldquo; (PD-1) der zytotoxischen T- Zelle, wird diese in ihrer Funktion gehemmt, wodurch die k&ouml;rpereigene Abwehr gegen Tumorzellen gebremst wird (Abb. 1). Verhindert man die inhibitorische Wirkung dieser Liganden, wird es dem Immunsystem m&ouml;glich, die Tumorzellen zu erkennen und somit zu bek&auml;mpfen. <br />PD-L1 wird bei 20 % der Urothelkarzinome und bei 37 % der tumorinfiltrierenden mononukle&auml;ren Zellen exprimiert. <br />In &Ouml;sterreich sind seit 2017 die Immuntherapeutika Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor), Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) und Nivolumab (PD-1-Inhibitor) in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen. <br />In der Erstlinientherapie sind bei f&uuml;r Cisplatin ungeeigneten Patienten Atezolizumab und Pembrolizumab zugelassen, jedoch ausschlie&szlig;lich bei hoher tumoraler PD-L1-Expression (Definition von PD-L1- Positivit&auml;t: &ge;5 % Fl&auml;chenanteil PD-L1-positiver Immunzellen [IC] im Tumorareal: Atezolizumab; &bdquo;combined positive score&ldquo; [CPS] &ge;10: Pembrolizumab).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a2-abb1.jpg" alt="" width="638" height="273" /></p> <h2>Laufende Studien</h2> <p>Die Kombination von immunonkologischen Therapien, Chemotherapeutika und Strahlentherapie im neoadjuvanten, adjuvanten und palliativen Setting des Urothelkarzinoms werden zurzeit in zahlreichen Studien untersucht. Es gilt, pr&auml;diktive und gezielte Biomarker auf molekularer Ebene zu bestimmen, um die Therapieeffektivit&auml;t zu erh&ouml;hen und unn&ouml;tige Toxizit&auml;t zu vermeiden. Am ASCO-GU 2019 wurden Zwischenergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE 057 pr&auml;sentiert. Hierbei wird die systemische Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit &bdquo;BCG unresponsive&ldquo; NMIBC untersucht; in Kohorte A (CIS &plusmn; pTa/1) zeigte sich ein komplettes Ansprechen in 40 % der Patienten und dieses war anhaltend in 58 % der Patienten (medianes Follow-up 16,7 Monate). <br />ABACUS und PURE 01 zeigen vielversprechende Daten zum Einsatz von Atezolizumab und Pembrolizumab im neoadjuvanten Setting. Pembrolizumab ist bisher das einzige Immuntherapeutikum, f&uuml;r das es auch positive Daten einer Phase-III-Studie (KEYNOTE 045) gibt, in der sich ein Vorteil im Gesamt&uuml;berleben f&uuml;r Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) gezeigt hat (10,3 versus 7,4 Monate), bei deutlich reduzierten Grad-3&ndash;4-Nebenwirkungen (15 % vs. 49,4 % ) (Tab. 2). <br />Basierend auf der Studie CheckMate 275 zeigt Nivolumab in der Zweitlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein medianes Gesamt&uuml;berleben von 8,7 Monaten bei einer Ansprechrate von 19,6 % . <br />IMvigor 210 zeigt ein signifikant h&ouml;heres Therapieansprechen auf Atezolizumab in der Zweitlinie bei hoher PD-L1-Expression (IC2/3) von 27 % und eine Verl&auml;ngerung des medianen Gesamt&uuml;berlebens von 11,4 Monaten (IC2/3) gegen&uuml;ber 7,9 Monaten f&uuml;r die gesamte Kohorte. <br />Die Daten der erweiterten CheckMate- 032-Studie wurden am ASCO-GU 2018 pr&auml;sentiert. Im Rahmen der multizentrischen Phase-I/II-Studie wurde der Effekt von Nivolumab alleine mit dem der Kombination mit Ipilimumab bei 274 Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom nach erfolgter platinhaltiger Chemotherapie verglichen. <br />Ipilimumab 3mg/kg KG + Nivolumab 1mg/kg KG ist die effektivere Kombination mit Ansprechraten (ORR) von 38 % und einem medianen Gesamt&uuml;berleben von 15,3 Monaten im Vergleich zur Nivolumab- Monotherapie mit 9,9 Monaten. Im Rahmen von CheckMate 901 wird Nivolumab 1mg/kg KG vs. Chemotherapie beim chemotherapienaiven metastasierten Urothelkarzinom untersucht.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a2-tab2.jpg" alt="" width="634" height="449" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. doi: 10.1016/j.eururo.2005.04.006 &bull; Balar AV et al.: ASCO-GU 2019, Abstr. #350 &bull; Bellmunt J et al.: Ann Oncol 2013; 24(6): 1466-72 &bull; Bellmunt J et al.: N Engl J Med 2017; 376(11): 1015-26 &bull; Burger M et al.: Eur Urol 2013; 64(5): 846-54 &bull; Daneshmand S et al.: J Urol 2018; 199(5): 1158- 65 &bull; De Santis M et al.: J Clin Oncol 2012; 30(2): 191-9 &bull; European Medicines Agency restricts use of Keytruda and Tecentriq in bladder cancer, Jun 2018, www.ema.europa. eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder- cancer &bull; Lee JL et al.: ASCO-GU 2019, Abstr. #355 &bull; &Ouml;sterreichisches Krebsregister, Statistik Austria &bull; Kulkarni G et al.: Photodynamic therapy for bladder cancer: results of a phase Ib clinical trial. CUOS &ndash; Canadian Uro- Oncology Summit 2019, #CUOS19, January 10-12, 2019 Westin Harbour Castle, Toronto, Ontario, Canada &bull; Powles T et al.: Lancet 2018; 391(10122): 748-57 &bull; Rosenberg JE et al.: Lancet 2016; 387(10031): 1909-20 &bull; Rosenberg JE et al.: Nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with platinum-pretreated metastatic urothelial carcinoma, including the expansion from CheckMate 032. ESMO 2018 &bull; Seisen T: J Clin Oncol 2016; 34(29): 3529-36 &bull; Shariat SF, Klatte T: Harnblasenkarzinom. &Ouml;&Auml;Z Mai 2015 &bull; Sharma P et al.: Lancet Oncol 2017; 18(3): 312-22 &bull; van Kessel KEM et al.: Clin Cancer Res 2018; 24(7): 1586-93 &bull; Vetterlein MW et al.: Eur Urol Focus 2018; 4(2): 252-9 &bull; Zaghloul MS et al.: ASCO-GU 2019, Abstr. #351</p> </div> </p>
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