Fachthema

Aktuelle Trends in der Diagnostik und Therapie des Harnblasenkarzinoms

Jatros, 04.04.2019

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Elmar Heinrich, F.E.B.U.
E-Mail: elmar.heinrich@bbsalz.at
Autor:
Dr. Eva Falkensammer
E-Mail: eva.falkensammer@bbsalz.at
Urologie
Barmherzige Brüder Salzburg

Onkologie | Urologie & Andrologie

Das Urothelkarzinom ist unbehandelt ein hochaggressiv verlaufender Tumor, welcher von Epithelzellen des Nierenbeckens, der Harnleiter, der Harnblase (mit >90% am häufigsten vorkommend) und der Urethra ausgeht. Etwa 75% aller Harnblasenkarzinome werden bei der Erstdiagnose in einem nicht muskelinvasiven Stadium diagnostiziert. Laut Statistik Austria gab es in Österreich in den letzten Jahren rund 1500 Neuerkrankungen pro Jahr, davon waren 4,6% bei der Diagnose der Erkrankung bereits im metastasierten Stadium. Die hohe Rezidivrate sowie oft schwer erkennbare Läsionen erfordern neue diagnostische und therapeutische Verfahren, um mit geringerer Invasivität eine verbesserte Beurteilung und individuellere Therapien zu ermöglichen.

Keypoints

  • Die photodynamische Therapie kann eine weitere Therapiemöglichkeit beim nicht invasiven Urothelkarzinom werden.
  • Der Effekt der hochintensiven Lokaltherapie beim metastasierten Urothelkarzinom ist zu beachten.
  • Die Cisplatin-basierte Chemotherapie bleibt der First-Line- Goldstandard in der metastasierten Form.
  • Die Immuntherapie ist eventuell auch in der lokal begrenzten Form (CIS) vorteilhaft.
  • Die Kombination von Immuntherapeutika bringt bessere Ansprechraten.

Diagnostik

Bei der üblich eingesetzten Weißlichtzystoskopie werden durchschnittlich 25% der Ta und T1 und 27% der CIS nicht erfasst (Tab. 1). Die photodynamische Diagnostik (PDD) sowie das Narrow Band Imaging (NBI) haben die Detektion flacher urothelialer Neoplasien der Harnblase verbessert. Die NBI-Zystoskopie ermöglicht einen maximalen Kontrast von Gefäßstrukturen, wodurch stark durchblutete Tumoren leichter erkennbar werden. Bei noch eingeschränkter Datenlage wird ein flächiger Einsatz in der Routine derzeit nicht empfohlen.
Bei der PDD, auch Blaulichtzystoskopie genannt, wird über einen Harnblasenkatheter das optische Agens Hexaminolävulinsäure (HAL) instilliert. Dieses wird von dysplastischem Gewebe aufgenommen und emittiert unter Blaulichtexposition ein rotes Licht. Es werden signifikant mehr Ta und vor allem CIS detektiert und reseziert. Ein bis zu 24% geringeres Rezidivrisiko nach 12 Monaten wurde laut der 2013 veröffentlichten Metaanalyse von Burger M et al. nachgewiesen.
Seit circa drei Jahren gibt es auch ein flexibles PDD-Zystoskop, das D-Light C PDD Flexible Videoscope System, das bei Hochrisikopatienten zur Nachsorge im ambulanten Setting eingesetzt werden kann. Die Effektivität und die Sicherheit wurden im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Phase-III-Studie bestätigt und zeigen vielversprechende Ergebnisse. Es zeigten sich 20,6% mehr Rezidive und eine um 34,6% erhöhte Detektion von CIS verglichen mit der Weißlichtzystoskopie alleine.
Aufgrund der geringeren Spezifität bringt die PDD nicht bei jedem Patienten einen Zugewinn. Bei Verdacht auf „High grade“-Tumoren und positiver Urinzytologie wird der Einsatz jedoch empfohlen. Die in diesem Punkt sehr zurückhaltende EAUGuideline empfiehlt den Einsatz „if available“. Die AUA-Guideline gibt als klare Indikation an: „in all patients with non muscle invasive bladder cancer and to patients with a history of non muscle invasive bladder cancer and positive cytology“.

Therapie

Die transurethrale Resektion der Harnblase (TUR-B) dient einerseits zur Diagnosestellung des pathologischen Stadiums und stellt andererseits die primäre Therapie eines oberflächlichen Harnblasentumors dar. Je nach Stadium der Erkrankung werden weitere therapeutische Schritte eingeleitet.

Photodynamische Therapie (PDT)

Die gleichzeitige Diagnostik und Therapie mit der PDD-Methodik unter Verwendung von Blaulichtexposition zur Diagnostik (Wellenlänge 375–445nm) und Grünlichtexposition (Wellenlänge 480–580nm) zur photodynamischen Therapie (PDT) unter Verwendung des gleichen Photosensibilisators stellt eine neuartige und vielversprechende Methode dar. Durchgeführte Versuche berichten Ansprechraten von 45–90,9%, jedoch einen beträchtlichen Kollateralschaden am Gewebe und eine lange Operationsdauer (zwischen 160–181 Minuten).
Im Jänner 2019 wurde am Canadian Uro-Oncology Summit eine Phase-Ib-Studie zur photodynamischen Therapie präsentiert. Als Photosensibilisator wurde TLD-1433 (Theralase®) instilliert und unter Aktivierung mittels Grünlichtlaser eine lokale Therapie mit durchschnittlich 90J/ cm2 durchgeführt. Zwei der sechs Patienten zeigten im Follow-up eine vollständige Tumorfreiheit. Eine Phase-II-Studie mit Inkludierung von 100 Patienten mit CIS-Positivität nach Bacillus Calmette- Guérin(BCG)-Versagen folgt.

Therapierefraktäre und muskelinvasive Urothelkarzinome

Aufgrund der hohen Rezidivrate von 50% bei nicht muskelinvasiven Blasentumoren (NMIBC) und des relevanten Risikos von 10% für die Progression zu einem muskelinvasiven Blasentumor (MIBC) werden lokale Instillationstherapien durchgeführt.
Hierzu werden Chemotherapeutika wie Mitomycin C und Epirubicin bei primären solitären Ta-Tumoren und Immuntherapeutika wie BCG bei High-Risk-Tumoren eingesetzt.
Unter intravesikaler Therapie müssen engmaschige Verlaufskontrollen (Zystoskopie und Harnzytologie) erfolgen, um die Therapiestrategie, wenn nötig, rasch zu ändern.
Bei therapierefraktärem High-Risk-Urothelkarzinom oder muskelinvasivem, nicht metastasierten Wachstum stellt die radikale Zystektomie die Standardtherapie dar. Als organerhaltende Therapieoption zur radikalen Zystektomie gilt die trimodale Therapie, sie besteht aus einer kompletten TUR-B und kombinierter Radiochemotherapie. Letztere zeigt jedoch ein schlechteres Gesamtüberleben (OS).

Neoadjuvante Chemotherapie

Bei Patienten mit einem cT2–T4N0M0- Urothelkarzinom der Harnblase sollte der radikalen Zystektomie eine neoadjuvante Chemotherapie vorausgehen. Sie zeigt einen 5-Jahres-Überlebensvorteil von etwa 5%. Wichtig ist eine Kombination mit Cisplatin, sodass für eine adjuvante Chemotherapie nur Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR >60ml/min/1,73 qm- KO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) infrage kommen.

Adjuvante Therapie

Bei Patienten mit organüberschreitendem, muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (≥pT3) und/oder pN+ soll eine multidisziplinäre Abstimmung zur weiteren Therapieplanung erfolgen.
Eine am ASCO-GU 2019 präsentierte Phase-III-Studie zeigt die Überlegenheit einer adjuvanten kombinierten Chemo-/ Strahlentherapie mit Gemcitabin/Cisplatin gegenüber einer alleinigen adjuvanten Strahlentherapie, resultierend in einem verbesserten krankheitsfreien 2-Jahres- Überleben (DFS) (62% vs. 48%) und 2-Jahres-Gesamtüberleben (71% vs. 51%).

Zytoreduktive Zystektomie?

Die Reduktion an Tumormasse ist in vielen Entitäten ein kontrovers diskutiertes Thema. Aktuelle Studien zeigen erstmals den möglichen Stellenwert der aggressiven Therapie des Primärbefundes beim Urothelkarzinom auf. Die retrospektive Auswertung der National Cancer Data Base von 3753 Patienten, die zwischen 1998 und 2012 mit einem metastasierten Urothelkarzinom diagnostiziert wurden und eine systemische Chemotherapie erhalten haben, zeigte einen Überlebensvorteil für die Patienten, die zusätzlich eine hochintensive Lokaltherapie (LT) erhalten haben. Als hochintensive LT gilt eine radikale Zystektomie oder eine durchgeführte Radiatio der Harnblase mit ≥50 Gy. Die hochintensive LT zeigte ein OS von 15 vs. 10 Monate bei konservativer Lokaltherapie, wie TUR-B oder Radiatio der Harnblase <50 Gy. Der Überlebensvorteil war unabhängig von der 2-Jahres-Überlebensrate und den Tumorcharakteristika.

Metastasiertes Urothelkarzinom: Domäne der Chemo- und Immuntherapien

Als Erstlinientherapie wird beim nicht resezierbaren und metastasierten Urothelkarzinom seit den 1980er-Jahren eine Cisplatin- haltige Chemotherapie eingesetzt. Damit beträgt das mediane Überleben 14–15 Monate.
Bei Patienten, die aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion oder eines reduzierten Allgemeinzustandes kein Cisplatin erhalten können, wird dieses meist durch das weniger toxische, aber auch weniger wirksame Carboplatin ersetzt. Die am ASCO-GU 2019 präsentierte randomisierte Phase-II-Studie COACH untersuchte Gemcitabin/ Carboplatin gegenüber Gemcitabin/ Oxaliplatin in der Erstlinientherapie bei für Cisplatin ungeeigneten Patienten. Es erwiesen sich beide als effektiv, mit einer Ansprechrate von 49% bzw. 55% und einem Gesamtüberleben von 9 bzw. 11 Monaten. Bei Progression unter oder nach Cisplatin-basierter Chemotherapie war in Europa bis 2016 Vinflunin als einziges Präparat zur Zweitlinienchemotherapie zugelassen mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 6,9 vs. 4,3 Monate bei „best supportive care“.
Aufgrund der relativ geringen Ansprechraten auf die bisherigen Chemotherapieschemata werden große Hoffnungen in die Immuntherapie des Urothelkarzinoms gesetzt.

Wirkprinzip der Checkpoint-Inhibitoren
Bindet „programmed death-ligand 1“ (PD-L1) der Tumorzelle an „programmed cell death protein 1“ (PD-1) der zytotoxischen T- Zelle, wird diese in ihrer Funktion gehemmt, wodurch die körpereigene Abwehr gegen Tumorzellen gebremst wird (Abb. 1). Verhindert man die inhibitorische Wirkung dieser Liganden, wird es dem Immunsystem möglich, die Tumorzellen zu erkennen und somit zu bekämpfen.
PD-L1 wird bei 20% der Urothelkarzinome und bei 37% der tumorinfiltrierenden mononukleären Zellen exprimiert.
In Österreich sind seit 2017 die Immuntherapeutika Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor), Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) und Nivolumab (PD-1-Inhibitor) in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen.
In der Erstlinientherapie sind bei für Cisplatin ungeeigneten Patienten Atezolizumab und Pembrolizumab zugelassen, jedoch ausschließlich bei hoher tumoraler PD-L1-Expression (Definition von PD-L1- Positivität: ≥5% Flächenanteil PD-L1-positiver Immunzellen [IC] im Tumorareal: Atezolizumab; „combined positive score“ [CPS] ≥10: Pembrolizumab).

Laufende Studien

Die Kombination von immunonkologischen Therapien, Chemotherapeutika und Strahlentherapie im neoadjuvanten, adjuvanten und palliativen Setting des Urothelkarzinoms werden zurzeit in zahlreichen Studien untersucht. Es gilt, prädiktive und gezielte Biomarker auf molekularer Ebene zu bestimmen, um die Therapieeffektivität zu erhöhen und unnötige Toxizität zu vermeiden. Am ASCO-GU 2019 wurden Zwischenergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE 057 präsentiert. Hierbei wird die systemische Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit „BCG unresponsive“ NMIBC untersucht; in Kohorte A (CIS ± pTa/1) zeigte sich ein komplettes Ansprechen in 40% der Patienten und dieses war anhaltend in 58% der Patienten (medianes Follow-up 16,7 Monate).
ABACUS und PURE 01 zeigen vielversprechende Daten zum Einsatz von Atezolizumab und Pembrolizumab im neoadjuvanten Setting. Pembrolizumab ist bisher das einzige Immuntherapeutikum, für das es auch positive Daten einer Phase-III-Studie (KEYNOTE 045) gibt, in der sich ein Vorteil im Gesamtüberleben für Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) gezeigt hat (10,3 versus 7,4 Monate), bei deutlich reduzierten Grad-3–4-Nebenwirkungen (15% vs. 49,4%) (Tab. 2).
Basierend auf der Studie CheckMate 275 zeigt Nivolumab in der Zweitlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein medianes Gesamtüberleben von 8,7 Monaten bei einer Ansprechrate von 19,6%.
IMvigor 210 zeigt ein signifikant höheres Therapieansprechen auf Atezolizumab in der Zweitlinie bei hoher PD-L1-Expression (IC2/3) von 27% und eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 11,4 Monaten (IC2/3) gegenüber 7,9 Monaten für die gesamte Kohorte.
Die Daten der erweiterten CheckMate- 032-Studie wurden am ASCO-GU 2018 präsentiert. Im Rahmen der multizentrischen Phase-I/II-Studie wurde der Effekt von Nivolumab alleine mit dem der Kombination mit Ipilimumab bei 274 Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom nach erfolgter platinhaltiger Chemotherapie verglichen.
Ipilimumab 3mg/kg KG + Nivolumab 1mg/kg KG ist die effektivere Kombination mit Ansprechraten (ORR) von 38% und einem medianen Gesamtüberleben von 15,3 Monaten im Vergleich zur Nivolumab- Monotherapie mit 9,9 Monaten. Im Rahmen von CheckMate 901 wird Nivolumab 1mg/kg KG vs. Chemotherapie beim chemotherapienaiven metastasierten Urothelkarzinom untersucht.

Literatur: