Fachthema

Klinische Fortschritte über alle Entitäten

Jatros, 04.04.2019

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI), 17.–19. Jänner 2019, San Francisco

Onkologie | Gastroenterologie

Sicherlich gibt es Tumorentitäten, bei denen mit neuen Therapien drastisch bessere klinische Ergebnisse erzielt werden, dennoch: Beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) wurde klar, dass es Fortschritte auch bei allen gastrointestinalen malignen Entitäten zu berichten gibt. Nicht immer gehen diese Fortschritte mit neuen Therapieoptionen einher, manchmal sind die Fortschritte Hinweise auf prognostische Parameter oder die Einordnung spezieller Therapien.

Studien zur Immuntherapie beim Ösophaguskarzinom

Beim fortgeschrittenen oder metastasierten Ösophaguskarzinom stellt sich in der Zweitlinientherapie angesichts der schlechten Prognose die Frage nach einer Alternative zur Chemotherapie. In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie KEYNOTE-181 wurde nun der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie mit einer Chemotherapie in der Zweitlinientherapie verglichen.1 Insgesamt erhielten 628 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adeno- oder Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre oder Siewert-Typ-I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs randomisiert Pembrolizumab oder eine Chemotherapie mit entweder Docetaxel, Paclitaxel oder Irinotecan. Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS), wurde innerhalb der vordefinierten Gruppe der PD-L1-positiven Patienten erreicht. Gegenüber der Chemotherapie wurde mit einer Reduktion der Mortalität um 31% (HR: 0,69; 95% CI: 0,52–0,93; p=0,0074) erstmals ein Überlebensvorteil für diese Patientengruppe nachgewiesen (Abb. 1). Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab 9,3 Monate verglichen mit 6,7 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe. Angesichts eines zudem im Vergleich vorteilhaften Sicherheitsprofils bietet sich Pembrolizumab nach Versagen einer Erstlinienbehandlung in dieser Patientengruppe als neuer Zweitlinienstandard an.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom stellen die PD-L1- Überexpression sowie ein erhöhtes T-Zell- Genexpressionsprofil (GEP) wichtige Prädiktoren für ein gutes Ansprechen auf die PD-1-Inhibitoren dar. Weder der GEPnoch der PD-L1-Status sind aber offensichtlich prognostische Marker, wie beim ASCO GI gezeigt wurde.2 In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurde anhand von Gewebeproben, die zwischen 2005 und 2017 in Dänemark, den USA und Südkorea von 296 Patienten gesammelt wurden, die Korrelation zwischen dem GEP- sowie dem PD-L1-Status mit dem Gesamtüberleben ermittelt. Bei etwa einem Drittel der Patienten (36%) mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom wurde ein hohes bzw. mittleres GEP nachgewiesen, dies signifikant häufiger bei Patienten mit Adeno- als mit Plattenepithelkarzinom (46% vs. 18%; p<0,001). Ungefähr ein Fünftel der Patienten (21%) war PD-L1-positiv mit einem CPS ≥10, wobei eine höhere PD-L1-Expression häufiger bei koreanischen Patienten (32% vs. 16%, p=0,005) sowie im Trend bei solchen mit Plattenepithel- versus Adenokarzinom (25,9% vs. 17,7%; p=0,095) beobachtet wurde. Im OS zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit hohem/mittlerem versus niedrigem GEP oder mit CPS ≥10 versus <10.
Die Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom) übte bei PD-L1-positiven-Patienten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das OS aus.

Weiterentwickelte Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom

Einzeln eingesetzte Immuncheckpoint- Inhibitoren haben bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) bislang nur eine minimale Aktivität gezeigt. Potenziell könnten Therapien zur Verbesserung der T-Zell-Infiltration in die Tumormikroumgebung das PDAC für Immuncheckpoint- Inhibitoren sensibilisieren. Eine amerikanische NIH-Studie ging daher der Frage nach, ob eine Kombination aus Immuntherapie und stereotaktischer Bestrahlung (SBRT) über eine verbesserte lokale Tumorkontrolle und zusätzliche abskopale Antitumoreffekte einen stärkeren klinischen Nutzen bei fortgeschrittenem PDAC bewirken könnte.3 Eingeschlossen wurden 51 Patienten, die 1:1 eine SBRT mit 5x 5 oder 1x 8Gy sowie – wieder im Verhältnis 1:1 – den PD-1-Inhibitor Durvalumab alleine oder in Kombination mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Tremelimumab erhielten. Im Ergebnis erwies sich die Kombination aus Immuncheckpoint- Inhibitoren und SBRT als sicher und gut verträglich mit nur vereinzelten Grad-2/3- und keinen Grad-4-Toxizitäten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von bislang 3,4 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 2,2 und das mediane OS 4,9 Monate. Ein über 12 Monate anhaltendes Ansprechen wurde bei 2 Patienten unter der Kombination aus SBRT (5x 5Gy) und der dualen Checkpoint- Inhibition mit Durvalumab und Tremelimumab erzielt. Die Kombination aus SBRT und Immuncheckpoint-Inhibitoren könnte somit bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Pankreas-Adenokarzinom künftig eine sinnvolle neue Therapiestrategie darstellen, resümierten die Autoren.
Bei metastasiertem Pankreaskarzinom stellt das FOLFIRINOX-Regime einen Therapiestandard dar. Da in der Zulassungsstudie ≥75-jährige Patienten ausgeschlossen waren, ein hohes Alter aber einen wichtigen Risikofaktor beim Pankreaskarzinom darstellt, wurde in einer kleinen, monozentrischen Studie das Alter mit der FOLFIRINOX-Therapie in Beziehung gesetzt. Dazu wurden die Daten von insgesamt 24 mit FOLFIRINOX behandelten älteren Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Pankreaskarzinom retrospektiv analysiert und mit den Befunden der FOLFIRINOX- Studie verglichen.4 Eine Krankheitskontrolle wurde bei 66,7% der im Median 76-jährigen Patienten erreicht. Das mediane OS betrug 11,6 Monate und war erwartungsgemäß höher für jene Patienten mit lokal fortgeschrittenem gegenüber metastasiertem Pankreaskarzinom (16,0 bzw. 6,5 Monate). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) belief sich auf 3,7 Monate. Grad-3/4-Toxizitäten traten bei 45,8 % der Patienten auf. Die Wirksamkeitsergebnisse waren, ebenso wie das Nebenwirkungsprofil, vergleichbar mit den Daten der FOLFIRINOX-Zulassungsstudie. Die Autoren schlossen daher, dass Patienten ≥75 Jahre FOLFIRINOX nicht aufgrund des fortgeschrittenen Alters vorenthalten werden sollte.

Adjuvante HIPEC beim Kolonkarzinom nicht effektiv

Bislang konnte bei Patienten mit refraktärem Kolorektalkarzinom (CRC) nur bei Vorliegen eines Mismatch-Reparatur-Defizits eine Wirksamkeit der Immuncheckpoint- Inhibitoren nachgewiesen werden. Die Canadian Cancer Trials Group initiierte nun eine randomisierte Phase-II-Studie mit 180 gegen alle Standardtherapien refraktären CRC-Patienten.5 Sie erhielten 2:1-randomisiert eine Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab in Kombination mit bester supportiver Behandlung (BSC) oder ausschließlich BSC. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Ergebnis verlängerte die Kombination Durvalumab plus Tremelimumab bei Patienten mit therapierefraktärem CRC das OS im Vergleich zu BSC (6,6 vs. 4,1 Monate; HR: 0,72; p=0,07) (Abb. 2). Im OS war auch in allen Subgruppen ein signifikanter oder zumindest tendenzieller Vorteil der Immun-Kombination erkennbar. Kein Unterschied wurde bezüglich des PFS (1,8 vs. 1,9 Monate, HR: 1,01; p=0,97) beobachtet. Erstmals wurde somit gezeigt, dass die kombinierte Checkpoint-Inhibition auch bei nicht auf Mismatch-Reparatur- Defizit selektierten refraktären CRC-Patienten Effektivität aufweisen kann.Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium T4) oder perforiertem Kolonkarzinom weisen ein hohes Risiko für die Entwicklung peritonealer Metastasen (PM) auf, für welche dann oft keine Therapieoptionen verbleiben. In der multizentrischen, randomisierten COLOPEC-Studie wurde untersucht, ob durch eine adjuvante hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) die Entwicklung von PM verhindert werden kann.6 Für die Studie wurden 204 Patienten rekrutiert und 1:1-randomisiert mit oder ohne HIPEC behandelt. Geprüft wurde eine adjuvante HIPEC mit Oxaliplatin (460mg/m2, 30min., 42°C, begleitend 5-FU/LV i.v.) binnen 5–8 Wochen nach Resektion des Primärtumors oder, bei 9% der Patienten, simultan zur Resektion. Primärer Endpunkt war ein PMfreies Überleben (PMFS) in Monat 18. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug die Rate für Peritonealrezidive im Gesamtkollektiv 21%. In der Intention-to-treat(ITT)-Analyse, in die 202 Patienten einflossen, konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des PMFS zwischen den Studienarmen festgestellt werden: 81% der Patienten im HIPEC- versus 76% im Kontrollarm waren nach 18 Monaten ohne PM (HR: 0,86, 95% CI 0,51–1,45; p=0,57). Trotz der deutlich geringeren Patientenzahl wurden Hinweise auf erhöhte postoperative Komplikationen bei simultan statt zeitverzögert zur Resektion applizierter HIPEC gesehen (88% vs. 6%).

Potenzielle Surrogatparameter für das OS beim Leberzellkarzinom

Basierend auf den Daten der Phase-IIIZulassungsstudie REFLECT, die bei 994 Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) die Nichtunterlegenheit von Lenvatinib versus Sorafenib im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigen konnte, wurde in einer retrospektiven Post-hoc-Analyse jetzt die Assoziation zwischen objektivem Ansprechen gemäß mRECIST und dem OS bestätigt.7 Das objektive Ansprechen (OR) erwies sich in einer multivariaten Analyse als signifikanter, vom Studienarm unabhängiger Prädiktor für das OS (HR: 0,61, 95% CI: 0,49–0,76; p<0,0001). Als weitere Prädiktoren für das OS konnten u.a. eine makroskopische Infiltration der Pfortader (HR: 1,37; p=0,0007), ein α-Fetoprotein(AFP)- Spiegel zu Baseline < vs. ≥200ng/ml (HR: 0,56; p<0,0001), 2 oder ≥3 vs. 1 Tumorläsion (HR: 1,40 bzw. HR: 2,02; je p<0,0001), Lokalisation des Tumors (Leber: ja oder nein) (HR: 1,68; p=0,0022), mindestens ein vorausgegangener Eingriff zur Behandlung des HCC (HR: 0,84; p=0,0323) und – grenzwertig signifikant – eine Therapie mit Lenvatinib versus Sorafenib (HR: 0,86; p=0,0439) identifiziert werden. Als Fazit lässt sich ziehen, dass Patienten, die eine OR erreichen, potenziell ein längeres OS erwarten können. Mit Lenvatinib wurde in der REFLECT-Studie signifikant häufiger ein Ansprechen erreicht als unter Sorafenib (24% vs. 9% laut Prüfärzten; 41% vs. 12% laut unabhängigem Review-Komitee).
Auch das AFP-Ansprechen wurde, in der Phase-III-Studie REACH-2 mit Ramucirumab in der Zweitlinientherapie, als Surrogat für das OS untersucht. Erhöhte AFP-Spiegel sind bei HCC-Patienten mit einer schlechten Prognose assoziiert. Vice versa gibt es Hinweise darauf, dass ein AFP-Ansprechen mit einem längeren Gesamtüberleben korreliert. In der placebokontrollierten, 2:1-randomisierten REACH-2-Studie mit 292 Studienteilnehmern verlängerte Ramucirumab gegenüber Placebo beim fortgeschrittenen HCC die Zeit bis zur AFP-Progression und bis zum radiologischen Tumorprogress. Im Verlauf schien sich überdies der AFP-Anstieg zu verlangsamen. Gegenüber Placebo konnte ein signifikanter Vorteil im OS bei Patienten mit AFP ≥400ng/ml belegt werden. Eine beim ASCO GI präsentierte Analyse untersuchte das Verhältnis von AFPKinetik und OS nun genauer.8 Unabhängig vom Behandlungsarm waren Veränderungen des AFP-Spiegels signifikant sowohl mit der Tumorprogression als auch dem Gesamtüberleben assoziiert. So betrug das mediane OS bei Patienten mit gegenüber solchen ohne AFP-Ansprechen 13,5 versus 6,7 Monate (HR: 0,47, 95% CI: 0,34–0,66; p<0,0001) (Abb. 3). Auch war eine AFPProgression in den Monaten 0–6 (p=0,008) oder den Monaten 6–12 (p=0,043) mit der Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) korreliert. Ramucirumab verlängerte versus Placebo sowohl die Zeit bis zur AFP-Progression (median 2,4 vs. 1,4 Monate, HR: 0,42; p<0,0001) als auch bis zum radiologischen Tumorprogress (median 3,0 vs. 1,6 Monate, HR: 0,43; p<0,0001). Auch in dieser Analyse gab es Hinweise darauf, dass der AFP-Anstieg verlangsamt wurde. Ungeachtet der Befunde, so die Autoren, bedarf es prospektiver Studien zur Bestätigung des Nutzens einer Bestimmung von AFP-Veränderungen im zeitlichen Verlauf als Prädiktor für das OS bei HCC-Patienten.

Literatur: