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Klinische Fortschritte über alle Entitäten

<p class="article-intro">Sicherlich gibt es Tumorentitäten, bei denen mit neuen Therapien drastisch bessere klinische Ergebnisse erzielt werden, dennoch: Beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) wurde klar, dass es Fortschritte auch bei allen gastrointestinalen malignen Entitäten zu berichten gibt. Nicht immer gehen diese Fortschritte mit neuen Therapieoptionen einher, manchmal sind die Fortschritte Hinweise auf prognostische Parameter oder die Einordnung spezieller Therapien.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Studien zur Immuntherapie beim &Ouml;sophaguskarzinom</h2> <p>Beim fortgeschrittenen oder metastasierten &Ouml;sophaguskarzinom stellt sich in der Zweitlinientherapie angesichts der schlechten Prognose die Frage nach einer Alternative zur Chemotherapie. In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie KEYNOTE-181 wurde nun der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie mit einer Chemotherapie in der Zweitlinientherapie verglichen.<sup>1</sup> Insgesamt erhielten 628 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adeno- oder Plattenepithelkarzinom der Speiser&ouml;hre oder Siewert-Typ-I-Adenokarzinom des &ouml;sophagogastralen &Uuml;bergangs randomisiert Pembrolizumab oder eine Chemotherapie mit entweder Docetaxel, Paclitaxel oder Irinotecan. Der prim&auml;re Endpunkt, eine Verl&auml;ngerung des Gesamt&uuml;berlebens (OS), wurde innerhalb der vordefinierten Gruppe der PD-L1-positiven Patienten erreicht. Gegen&uuml;ber der Chemotherapie wurde mit einer Reduktion der Mortalit&auml;t um 31 % (HR: 0,69; 95 % CI: 0,52&ndash;0,93; p=0,0074) erstmals ein &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r diese Patientengruppe nachgewiesen (Abb. 1). Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab 9,3 Monate verglichen mit 6,7 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe. Angesichts eines zudem im Vergleich vorteilhaften Sicherheitsprofils bietet sich Pembrolizumab nach Versagen einer Erstlinienbehandlung in dieser Patientengruppe als neuer Zweitlinienstandard an. <br />Bei Patienten mit fortgeschrittenem &Ouml;sophaguskarzinom stellen die PD-L1- &Uuml;berexpression sowie ein erh&ouml;htes T-Zell- Genexpressionsprofil (GEP) wichtige Pr&auml;diktoren f&uuml;r ein gutes Ansprechen auf die PD-1-Inhibitoren dar. Weder der GEPnoch der PD-L1-Status sind aber offensichtlich prognostische Marker, wie beim ASCO GI gezeigt wurde.<sup>2</sup> In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurde anhand von Gewebeproben, die zwischen 2005 und 2017 in D&auml;nemark, den USA und S&uuml;dkorea von 296 Patienten gesammelt wurden, die Korrelation zwischen dem GEP- sowie dem PD-L1-Status mit dem Gesamt&uuml;berleben ermittelt. Bei etwa einem Drittel der Patienten (36 % ) mit fortgeschrittenem &Ouml;sophaguskarzinom wurde ein hohes bzw. mittleres GEP nachgewiesen, dies signifikant h&auml;ufiger bei Patienten mit Adeno- als mit Plattenepithelkarzinom (46 % vs. 18 % ; p&lt;0,001). Ungef&auml;hr ein F&uuml;nftel der Patienten (21 % ) war PD-L1-positiv mit einem CPS &ge;10, wobei eine h&ouml;here PD-L1-Expression h&auml;ufiger bei koreanischen Patienten (32 % vs. 16 % , p=0,005) sowie im Trend bei solchen mit Plattenepithel- versus Adenokarzinom (25,9 % vs. 17,7 % ; p=0,095) beobachtet wurde. Im OS zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit hohem/mittlerem versus niedrigem GEP oder mit CPS &ge;10 versus &lt;10.<br />Die Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom) &uuml;bte bei PD-L1-positiven-Patienten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das OS aus.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a1-abb1.jpg" alt="" width="635" height="426" /></p> <h2>Weiterentwickelte Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom</h2> <p>Einzeln eingesetzte Immuncheckpoint- Inhibitoren haben bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) bislang nur eine minimale Aktivit&auml;t gezeigt. Potenziell k&ouml;nnten Therapien zur Verbesserung der T-Zell-Infiltration in die Tumormikroumgebung das PDAC f&uuml;r Immuncheckpoint- Inhibitoren sensibilisieren. Eine amerikanische NIH-Studie ging daher der Frage nach, ob eine Kombination aus Immuntherapie und stereotaktischer Bestrahlung (SBRT) &uuml;ber eine verbesserte lokale Tumorkontrolle und zus&auml;tzliche abskopale Antitumoreffekte einen st&auml;rkeren klinischen Nutzen bei fortgeschrittenem PDAC bewirken k&ouml;nnte.<sup>3</sup> Eingeschlossen wurden 51 Patienten, die 1:1 eine SBRT mit 5x 5 oder 1x 8Gy sowie &ndash; wieder im Verh&auml;ltnis 1:1 &ndash; den PD-1-Inhibitor Durvalumab alleine oder in Kombination mit dem Anti-CTLA-4-Antik&ouml;rper Tremelimumab erhielten. Im Ergebnis erwies sich die Kombination aus Immuncheckpoint- Inhibitoren und SBRT als sicher und gut vertr&auml;glich mit nur vereinzelten Grad-2/3- und keinen Grad-4-Toxizit&auml;ten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von bislang 3,4 Monaten betrug das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) 2,2 und das mediane OS 4,9 Monate. Ein &uuml;ber 12 Monate anhaltendes Ansprechen wurde bei 2 Patienten unter der Kombination aus SBRT (5x 5Gy) und der dualen Checkpoint- Inhibition mit Durvalumab und Tremelimumab erzielt. Die Kombination aus SBRT und Immuncheckpoint-Inhibitoren k&ouml;nnte somit bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Pankreas-Adenokarzinom k&uuml;nftig eine sinnvolle neue Therapiestrategie darstellen, res&uuml;mierten die Autoren. <br />Bei metastasiertem Pankreaskarzinom stellt das FOLFIRINOX-Regime einen Therapiestandard dar. Da in der Zulassungsstudie &ge;75-j&auml;hrige Patienten ausgeschlossen waren, ein hohes Alter aber einen wichtigen Risikofaktor beim Pankreaskarzinom darstellt, wurde in einer kleinen, monozentrischen Studie das Alter mit der FOLFIRINOX-Therapie in Beziehung gesetzt. Dazu wurden die Daten von insgesamt 24 mit FOLFIRINOX behandelten &auml;lteren Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Pankreaskarzinom retrospektiv analysiert und mit den Befunden der FOLFIRINOX- Studie verglichen.<sup>4</sup> Eine Krankheitskontrolle wurde bei 66,7 % der im Median 76-j&auml;hrigen Patienten erreicht. Das mediane OS betrug 11,6 Monate und war erwartungsgem&auml;&szlig; h&ouml;her f&uuml;r jene Patienten mit lokal fortgeschrittenem gegen&uuml;ber metastasiertem Pankreaskarzinom (16,0 bzw. 6,5 Monate). Das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) belief sich auf 3,7 Monate. Grad-3/4-Toxizit&auml;ten traten bei 45,8 % der Patienten auf. Die Wirksamkeitsergebnisse waren, ebenso wie das Nebenwirkungsprofil, vergleichbar mit den Daten der FOLFIRINOX-Zulassungsstudie. Die Autoren schlossen daher, dass Patienten &ge;75 Jahre FOLFIRINOX nicht aufgrund des fortgeschrittenen Alters vorenthalten werden sollte.</p> <h2>Adjuvante HIPEC beim Kolonkarzinom nicht effektiv</h2> <p>Bislang konnte bei Patienten mit refrakt&auml;rem Kolorektalkarzinom (CRC) nur bei Vorliegen eines Mismatch-Reparatur-Defizits eine Wirksamkeit der Immuncheckpoint- Inhibitoren nachgewiesen werden. Die Canadian Cancer Trials Group initiierte nun eine randomisierte Phase-II-Studie mit 180 gegen alle Standardtherapien refrakt&auml;ren CRC-Patienten.<sup>5</sup> Sie erhielten 2:1-randomisiert eine Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab in Kombination mit bester supportiver Behandlung (BSC) oder ausschlie&szlig;lich BSC. Prim&auml;rer Endpunkt war das Gesamt&uuml;berleben. Im Ergebnis verl&auml;ngerte die Kombination Durvalumab plus Tremelimumab bei Patienten mit therapierefrakt&auml;rem CRC das OS im Vergleich zu BSC (6,6 vs. 4,1 Monate; HR: 0,72; p=0,07) (Abb. 2). Im OS war auch in allen Subgruppen ein signifikanter oder zumindest tendenzieller Vorteil der Immun-Kombination erkennbar. Kein Unterschied wurde bez&uuml;glich des PFS (1,8 vs. 1,9 Monate, HR: 1,01; p=0,97) beobachtet. Erstmals wurde somit gezeigt, dass die kombinierte Checkpoint-Inhibition auch bei nicht auf Mismatch-Reparatur- Defizit selektierten refrakt&auml;ren CRC-Patienten Effektivit&auml;t aufweisen kann.Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium T4) oder perforiertem Kolonkarzinom weisen ein hohes Risiko f&uuml;r die Entwicklung peritonealer Metastasen (PM) auf, f&uuml;r welche dann oft keine Therapieoptionen verbleiben. In der multizentrischen, randomisierten COLOPEC-Studie wurde untersucht, ob durch eine adjuvante hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) die Entwicklung von PM verhindert werden kann.6 F&uuml;r die Studie wurden 204 Patienten rekrutiert und 1:1-randomisiert mit oder ohne HIPEC behandelt. Gepr&uuml;ft wurde eine adjuvante HIPEC mit Oxaliplatin (460mg/m<sup>2</sup>, 30min., 42&deg;C, begleitend 5-FU/LV i.v.) binnen 5&ndash;8 Wochen nach Resektion des Prim&auml;rtumors oder, bei 9 % der Patienten, simultan zur Resektion. Prim&auml;rer Endpunkt war ein PMfreies &Uuml;berleben (PMFS) in Monat 18. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug die Rate f&uuml;r Peritonealrezidive im Gesamtkollektiv 21 % . In der Intention-to-treat(ITT)-Analyse, in die 202 Patienten einflossen, konnte kein signifikanter Unterschied bez&uuml;glich des PMFS zwischen den Studienarmen festgestellt werden: 81 % der Patienten im HIPEC- versus 76 % im Kontrollarm waren nach 18 Monaten ohne PM (HR: 0,86, 95 % CI 0,51&ndash;1,45; p=0,57). Trotz der deutlich geringeren Patientenzahl wurden Hinweise auf erh&ouml;hte postoperative Komplikationen bei simultan statt zeitverz&ouml;gert zur Resektion applizierter HIPEC gesehen (88 % vs. 6 % ).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a1-abb2.jpg" alt="" width="639" height="432" /></p> <h2>Potenzielle Surrogatparameter f&uuml;r das OS beim Leberzellkarzinom</h2> <p>Basierend auf den Daten der Phase-IIIZulassungsstudie REFLECT, die bei 994 Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) die Nichtunterlegenheit von Lenvatinib versus Sorafenib im Hinblick auf das Gesamt&uuml;berleben zeigen konnte, wurde in einer retrospektiven Post-hoc-Analyse jetzt die Assoziation zwischen objektivem Ansprechen gem&auml;&szlig; mRECIST und dem OS best&auml;tigt.<sup>7</sup> Das objektive Ansprechen (OR) erwies sich in einer multivariaten Analyse als signifikanter, vom Studienarm unabh&auml;ngiger Pr&auml;diktor f&uuml;r das OS (HR: 0,61, 95 % CI: 0,49&ndash;0,76; p&lt;0,0001). Als weitere Pr&auml;diktoren f&uuml;r das OS konnten u.a. eine makroskopische Infiltration der Pfortader (HR: 1,37; p=0,0007), ein &alpha;-Fetoprotein(AFP)- Spiegel zu Baseline &lt; vs. &ge;200ng/ml (HR: 0,56; p&lt;0,0001), 2 oder &ge;3 vs. 1 Tumorl&auml;sion (HR: 1,40 bzw. HR: 2,02; je p&lt;0,0001), Lokalisation des Tumors (Leber: ja oder nein) (HR: 1,68; p=0,0022), mindestens ein vorausgegangener Eingriff zur Behandlung des HCC (HR: 0,84; p=0,0323) und &ndash; grenzwertig signifikant &ndash; eine Therapie mit Lenvatinib versus Sorafenib (HR: 0,86; p=0,0439) identifiziert werden. Als Fazit l&auml;sst sich ziehen, dass Patienten, die eine OR erreichen, potenziell ein l&auml;ngeres OS erwarten k&ouml;nnen. Mit Lenvatinib wurde in der REFLECT-Studie signifikant h&auml;ufiger ein Ansprechen erreicht als unter Sorafenib (24 % vs. 9 % laut Pr&uuml;f&auml;rzten; 41 % vs. 12 % laut unabh&auml;ngigem Review-Komitee). <br />Auch das AFP-Ansprechen wurde, in der Phase-III-Studie REACH-2 mit Ramucirumab in der Zweitlinientherapie, als Surrogat f&uuml;r das OS untersucht. Erh&ouml;hte AFP-Spiegel sind bei HCC-Patienten mit einer schlechten Prognose assoziiert. Vice versa gibt es Hinweise darauf, dass ein AFP-Ansprechen mit einem l&auml;ngeren Gesamt&uuml;berleben korreliert. In der placebokontrollierten, 2:1-randomisierten REACH-2-Studie mit 292 Studienteilnehmern verl&auml;ngerte Ramucirumab gegen&uuml;ber Placebo beim fortgeschrittenen HCC die Zeit bis zur AFP-Progression und bis zum radiologischen Tumorprogress. Im Verlauf schien sich &uuml;berdies der AFP-Anstieg zu verlangsamen. Gegen&uuml;ber Placebo konnte ein signifikanter Vorteil im OS bei Patienten mit AFP &ge;400ng/ml belegt werden. Eine beim ASCO GI pr&auml;sentierte Analyse untersuchte das Verh&auml;ltnis von AFPKinetik und OS nun genauer.<sup>8</sup> Unabh&auml;ngig vom Behandlungsarm waren Ver&auml;nderungen des AFP-Spiegels signifikant sowohl mit der Tumorprogression als auch dem Gesamt&uuml;berleben assoziiert. So betrug das mediane OS bei Patienten mit gegen&uuml;ber solchen ohne AFP-Ansprechen 13,5 versus 6,7 Monate (HR: 0,47, 95 % CI: 0,34&ndash;0,66; p&lt;0,0001) (Abb. 3). Auch war eine AFPProgression in den Monaten 0&ndash;6 (p=0,008) oder den Monaten 6&ndash;12 (p=0,043) mit der Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) korreliert. Ramucirumab verl&auml;ngerte versus Placebo sowohl die Zeit bis zur AFP-Progression (median 2,4 vs. 1,4 Monate, HR: 0,42; p&lt;0,0001) als auch bis zum radiologischen Tumorprogress (median 3,0 vs. 1,6 Monate, HR: 0,43; p&lt;0,0001). Auch in dieser Analyse gab es Hinweise darauf, dass der AFP-Anstieg verlangsamt wurde. Ungeachtet der Befunde, so die Autoren, bedarf es prospektiver Studien zur Best&auml;tigung des Nutzens einer Bestimmung von AFP-Ver&auml;nderungen im zeitlichen Verlauf als Pr&auml;diktor f&uuml;r das OS bei HCC-Patienten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_a1-abb3.jpg" alt="" width="638" height="412" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI), 17.–19. Jänner 2019, San Francisco </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Kojima T et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-181 study. ASCO-GI 2019; Abstr. #2 <strong>2</strong> Steiniche T et al.: T-cell inflamed gene expression profile and PD-L1 expression in patients with esophageal cancer. ASCO-GI 2019; Abstr. #26 <strong>3</strong> Brar G et al.: Immune checkpoint inhibition in combination with SBRT in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. ASCO-GI 2019; Abstr. #192 <strong>4</strong> Mizrahi JD et al.: FOLFIRINOX in pancreatic cancer patients age 75 years or older. ASCO-GI 2019; Abstr. #362 <strong>5</strong> Chen EX et al.: A phase II randomized study of durvalumab plus tremelimumab and best supportive care versus best supportive care alone in patients with advanced, refractory, colorectal carcinoma. Canadian cancer trials goup CQ.26. ASCO-GI 2019; Abstr. #481 <strong>6</strong> Klaver CEL et al.: Adjuvant HIPEC in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: primary outcome of the COLOPEC multicenter randomized trial. ASCO-GI 2019; Abstr. #482 <strong>7</strong> Kudo M et al.: Analysis of survival and objective response (OR) in patients with hepatocellular carcinoma in a phase 3 study of lenvatinib (REFLECT). ASCO-GI 2019; Abstr. #186 <strong>8</strong> Finn RS et al.: Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline &alpha;-fetoprotein (AFP): an analysis of AFP kinetics in</p> </div> </p>
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