Fachthema

Erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom: Was soll man den Betroffenen empfehlen?

Leading Opinions, 28.02.2019

Autor:
PD Dr. med. Cornelia Leo
Leiterin des interdisziplinären Brustzentrums, Kantonsspital Baden
E-Mail: cornelia.leo@ksb.ch

Gynäkologie & Geburtshilfe | Onkologie

In der Schweiz liegt die Inzidenz des Mammakarzinoms aktuell bei ca. 6000 Fällen pro Jahr. Bei 70 bis 80% handelt es sich um sporadisch auftretende Mammakarzinome ohne erkennbare Einzelursache, bei 15 bis 30% hingegen liegt eine erbliche Komponente oder familiäre Belastung zugrunde.

Man geht heutzutage davon aus, dass 5 bis 10% aller Mammakarzinome eine genetische Ursache im Sinne eines vererbbaren Gendefekts haben. Die Hälfte dieser hereditären Mammakarzinome werden durch Defekte in den Genen BRCA1 oder BRCA2 verursacht. Weitere ca. 20 bis 30% entstehen auf dem Boden von Gendefekten in weiteren hochpenetranten Risikogenen wie TP53, PTEN, STK11, CDH1 und PALPB2 oder in moderaten Risikogenen wie ATM, CHEK2, BARD1, NF1 und NBN.
Es ist davon auszugehen, dass bei etwa 20% der genetisch bedingten Mammakarzinome derzeit noch nicht identifizierte Genveränderungen vorliegen.
Neben diesen hoch und moderat penetranten Brustkrebsgenen existiert auch noch eine Vielzahl an Niedrigrisikogenen, die das Brustkrebsrisiko modulieren und im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren entsprechend erhöhen können (Tab. 1).
Auch ohne Nachweis eines Gendefekts kann in Familien mit einer Häufung an Brustkrebsfällen von einer familiären Belastung ausgegangen werden, deren Ursache sowohl epigenetische als auch umweltassoziierte Faktoren umfasst. Im Rahmen einer genetischen Beratung und unter Einsatz von computerbasierten Risikoberechnungsmodellen ist es möglich, für Ratsuchende das Lebenszeitrisiko abzuschätzen und damit Empfehlungen für die Früherkennung abzugeben.

Wer sind die „Hochrisiko“-Frauen?

Ein hohes Brustkrebsrisiko ist definiert als ein Lebenszeitrisiko von 30% und mehr. Dieses Risiko sollte mit computerbasierten Risikoberechnungsprogrammen (z.B. IBIS, BOADICEA) kalkuliert und dokumentiert werden.
In diese Hochrisiko-Kategorie fallen Frauen mit einer bekannten BRCA1/2- Mutation oder mit bekannter Genmutation in einem anderen hochpenetranten Gen (TP53, STK11, CDH1, PTEN, PALB2). Aber auch Frauen mit stark positiver Familienanamnese ohne Nachweis einer Genmutation und einem berechneten verbleibenden Lebenszeitrisiko von 30% und mehr gehören dazu. Ebenso zählen Frauen mit einer Genmutation in einem als „moderat penetrant“ klassifizierten Gen (wie CHEK2 oder ATM) dazu, da hier aufgrund der Seltenheit der Mutationen das Risikolevel noch nicht klar definiert ist.
In die Hochrisiko-Kategorie fallen auch Frauen nach Thoraxwandbestrahlung in der Kindheit oder Jugend.1
Frauen mit einer positiven Familienanamnese und einem Lebenszeitrisiko zwischen 17 und 29% gehören zur Gruppe mit einem moderat erhöhten Brustkrebsrisiko.

Genetische Beratung

Der erste Schritt bei Verdacht auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko in der Familie ist die Durchführung einer genetischen Beratung. Zur Abschätzung des Risikos dient die Stammbaumanalyse. Auch kommen hier verschiedene Risikoberechnungsmodelle zum Einsatz. Bei Vorliegen definierter Risikokonstellationen kann eine genetische Testung durchgeführt werden (Tab. 2), wobei heutzutage neben der reinen BRCA1/2-Testung mehr und mehr Panel-Testungen zum Einsatz kommen, in denen – je nach Anbieter – eine Vielzahl von Brust- oder auch Eierstockkrebs- assoziierten Genen getestet werden kann.

Besonderheiten BRCA-assoziierter Mammakarzinome

Beim Vorliegen einer BRCA1-Mutation steigt das Lebenszeitrisiko für das Auftreten eines Mammakarzinoms auf 65–85% und eines Ovarialkarzinoms auf ca. 40%. Das Lebenszeitrisiko bei einer BRCA2- Mutation liegt für das Mammakarzinom bei bis zu 45% und für das Ovarialkarzinom bei 10–15%. Etwa die Hälfte der Karzinome tritt bereits vor dem 50. Lebensjahr auf.
BRCA1- und -2-assoziierte Mammakarzinome haben ein schnelleres Wachstum als sporadische Mammakarzinome. Dabei wachsen BRCA1-Tumoren wiederum schneller als BRCA2-Karzinome. Die im Modell geschätzte präklinische Phase bis zur klinischen Detektion des Karzinoms beträgt für BRCA1-assoziierte Karzinome 1–4 Jahre, für solche auf dem Boden einer BRCA2-Mutation 2–7 Jahre.2
Die BRCA1-assoziierten Mammakarzinome sind typischerweise tripelnegativ. Sie zeigen in der Mammografie in der Regel keine Mikroverkalkungen und ähneln in der Bildgebung benignen Tumoren, wie Fibroadenomen. Aufgrund ihres relativ schnellen Wachstums findet man bei BRCA1-assoziierten Mammakarzinomen häufiger Intervallkarzinome als bei BRCA2-Mutationen.
Im Gegensatz dazu verhalten sich BRCA2-assoziierte Mammakarzinome sowohl bezüglich der Histologie als auch der Bildgebung wie sporadische Karzinome und gehen typischerweise mit Mikrokalk einher.

Konsequenzen bei Nachweis eines hohen Brustkrebsrisikos

Für Frauen mit einem hohen Brustkrebsrisiko werden einerseits intensivierte Früherkennungsmassnahmen empfohlen, andererseits sollten auch prophylaktische Operationen diskutiert werden.
Zu den empfohlenen Früherkennungsmassnahmen gehören jährlich die ärztliche Tastuntersuchung ab dem (20.–) 25. Lebensjahr, die Mammografie ab dem 30. Lebensjahr und das Mamma-MRI. Dieses wird bei BRCA-Mutations-Trägerinnen ab dem 25., bei p53-Mutations-Trägerinnen ab dem 20. und bei PTEN-Mutations-Trägerinnen ab dem 30. Lebensjahr empfohlen (NCCN Guidelines, NICE Clinical Guideline). Bei Vorliegen einer p53-Mutation sollten keine Mammografien durchgeführt werden.
Frauen nach Thoraxwandbestrahlung in Kindheit oder Jugend sollten ab 8 bis 10 Jahre nach der Therapie (jedoch nicht vor dem 25. Lebensjahr) jährlich einer MRI sowie ab dem 30. Lebensjahr jährlich einer Mammografie unterzogen werden.
In einer Studie von Phi et al.3 wurde bei BRCA-Mutations-Trägerinnen untersucht, wie viele weitere Mammakarzinome durch den Einsatz der Mammografie zusätzlich zum Mamma-MRI gefunden wurden. Dieser Anteil war bei BRCA1-Mutations-Trägerinnen unter 40 Jahren gering (3 zusätzliche Mammakarzinome durch Zusatz der Mammografie von insgesamt 46 detektierten Mammakarzinomen). Bei BRCA2- Mutations-Trägerinnen unter 40 Jahren war der Beitrag der Mammografie höher, mit sechs nur in der Mammografie detektierten Karzinomen bei insgesamt 18 diagnostizierten. Damit erwies sich die zusätzliche Screening-Sensitivität durch die Mammografie (über das Mamma-MRI hinaus) bei BRCA1-Mutations-Trägerinnen als limitiert. Jedoch erhöhte die Mammografie die Screening-Sensitivität bei BRCA2- Mutations-Trägerinnen. Daher ist es sicher denkbar, das Screening individuell an den jeweiligen Mutationsstatus anzupassen.
Durch die Früherkennungsmassnahmen können Mammakarzinome im Risikokollektiv frühzeitig erkannt werden. Darüber hinaus belegen neuere Daten in der Gruppe der BRCA-Mutations-Trägerinnen inzwischen auch eine Verlängerung der metastasierungsfreien Zeit und eine (noch nicht signifikante) Mortalitätsreduktion.4
Effektive Früherkennungsmassnahmen für das Ovarialkarzinom existieren nicht. Aufgrund fehlender Alternativen kann man der Ratsuchenden eine gynäkologische Untersuchung und Transvaginalsonografie alle 6–12 Monate ab dem 30.–35. Lebensjahr empfehlen.

Prophylaktische Operationen

Bei BRCA-Mutationen führt die bilaterale risikoreduzierende Mastektomie zu einer Reduktion des Brustkrebsrisikos um 95% und damit zur Senkung des Erkrankungsrisikos unter das Risiko in der Allgemeinbevölkerung. Die Brustkrebs-spezifische Letalität wird um 90% reduziert. Abgesehen von BRCA1/BRCA2-Mutationen liegen keine bzw. ungenügende Daten für einen Benefit der prophylaktischen Mastektomie vor. Deshalb kann hier keine generelle Empfehlung abgegeben werden. In einer individuellen Beratung muss sowohl der vorliegende Gendefekt als auch die Familienanamnese betrachtet werden.
Ebenso ist es mit guter Evidenz belegt, dass bei Frauen mit BRCA-Mutation die prophylaktische Salpingoophorektomie zu einer Reduktion des Ovarialkarzinomrisikos um 97% und einer Reduktion der Gesamtmortalität um 75% führt. Sie wird ab dem 40. Lebensjahr und nach abgeschlossener Familienplanung empfohlen.

Konsequenzen bei moderatem Brustkrebsrisiko

Wenn sich aufgrund der Familienanamnese oder auch der eigenen Anamnese Hinweise auf ein moderat erhöhtes Risiko (17–29% Lebenszeitrisiko) ergeben (z.B. wenn eine Verwandte 1. Grades an Brustkrebs erkrankt ist), dann sollte diesen Frauen die jährliche Mammografie ab dem 40. Lebensjahr empfohlen werden. Die Brustdichte selbst muss auch als Risikofaktor gesehen werden. Zum einen kann sie die Genauigkeit der Mammografie reduzieren, da Befunde „maskiert“ werden. Zum anderen hat sich die Brustdichte auch als unabhängiger Risikofaktor erwiesen: So lag das relative Risiko bei Brustdichte ACR D im Vergleich mit ACR A bei 4,64 und bei ACR C vs. ACR A bei 2,92.5 Im Falle einer hohen Brustdichte (ACR C und D) sollte daher die Mammasonografie zusätzlich zur Mammografie zum Einsatz kommen. Weitere Methoden, wie die Tomosynthese oder das MRI, können ebenfalls die Detektionsrate bei hoher Brustdichte verbessern.

Zusammenfassung

Bei Vorhandensein von Risikokonstellationen sollten eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine genetische Testung erfolgen. Bei Mutationsnachweis oder auch bei Hochrisikokonstellation ohne Mutation sind intensivierte Früherkennungsmassnahmen zu empfehlen. Der Benefit prophylaktischer Operationen ist für BRCA1/2-Mutationen nachgewiesen. Bei anderen Mutationen ist der potenzielle Nutzen weiterhin unklar und muss unter Abwägung der Risiken individuell diskutiert werden.
Auch ohne Familienanamnese muss Frauen nach Thoraxwandbestrahlung in Kindheit oder Jugend unbedingt eine intensivierte Früherkennung empfohlen werden.

Literatur: