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Genitourinary Cancers Symposium

Neuigkeiten zur Behandlung urologischer Tumoren

<p class="article-intro">Wir erleben derzeit eine spannende Phase der Erweiterung von Therapieoptionen über nahezu alle Tumorentitäten. Auch bei den urologischen Tumoren werden, insbesondere durch die Immuntherapien, neue Therapieoptionen und Therapiealgorithmen diskutiert. Aber auch die etablierten Therapiestrategien entwickeln sich weiter und führen zu besser verträglichen Optionen und einer verbesserten Anwendung. Beim Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) in San Francisco wurden neben interessanten Keynote-Lectures und Diskussionen zu den derzeitigen Therapiestandards auch viele wissenswerte Ergebnisse aus aktuellen klinischen Studien präsentiert.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Effektive Kombinationen beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom</h2> <p>Die Kombination der zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab wurde, auf Basis einer in der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 214 versus Sunitinib gezeigten &Uuml;berlegenheit bez&uuml;glich des Gesamt&uuml;berlebens (OS), als Erstlinientherapie f&uuml;r Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (aRCC) mit mittlerem oder hohem Risiko zugelassen. Beim ASCO GU wurde die erweiterte Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse f&uuml;r die 1096 Patienten der ITT-Population mit einer verl&auml;ngerten Nachbeobachtungszeit von median 32,4 Monaten pr&auml;sentiert.<sup>1</sup> 847 der eingeschlossenen Patienten wiesen ein mittleres oder hohes Risiko auf. <br />Es wurde eine konsistente Verbesserung der Wirksamkeit unter der Immun-Kombination gegen&uuml;ber Sunitinib bei Patienten mit mittlerem/hohem Risiko auch nach 30 Monaten gesehen. 60 % der Patienten waren unter der Immun-Kombinationstherapie versus 47 % der Patienten unter Sunitinib nach 30 Monaten am Leben (HR: 0,66; p &lt; 0,0001) (Abb. 1), 28 % versus 12 % der Patienten waren ohne Progress (HR: 0,77; p = 0,0014) und es sprachen 42 % versus 29 % der Patienten auf die beiden Studienmedikationen an (p = 0,0001). Ein komplettes Ansprechen zeigten 11 % versus 1 % der Patienten mit mittlerem und hohem Risiko. F&uuml;r die Subgruppe der Patienten mit geringem Risiko wurden keine signifikanten Unterschiede f&uuml;r OS, PFS und Ansprechen ermittelt. Mit der l&auml;ngeren Nachbeobachtungszeit wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Therapieassoziierte unerw&uuml;nschte Ereignisse waren mit 94 % vs. 97 % &auml;hnlich h&auml;ufig, Therapie-assoziierte Grad-3&ndash;4-Nebenwirkungen traten unter der Immun-Kombination mit 47 % vs. 64 % seltener auf als unter Sunitinib-Therapie und dann vorwiegend in den ersten 2 Monaten der Behandlung.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1901_Weblinks_a1-abb1-2.jpg" alt="" width="5833" height="7216" /></p> <p>Mit Spannung wurden die Daten zur Kombination eines PD-1-Inihibitors mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) erwartet. Eine erste Phase-Ib-Studie zur Kombination von Pembrolizumab und Axitinib in der Erstlinientherapie des aRCC zeigte vielversprechende Ergebnisse bez&uuml;glich des OS und des PFS und gab damit Hinweise auf sich gegenseitig verst&auml;rkende Effekte von Immun-Checkpoint-Inhibition und Antiangiogenese. In der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-426 wurde das Potenzial von Pembrolizumab (200 mg i. v. q3w, max. 35 Zyklen) plus Axitinib (2 x 5 mg/ Tag) im Vergleich zu Sunitinib bei 861 therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC untersucht.<sup>2</sup> Etwa zwei Drittel der eingeschlossenen Patienten wiesen ein mittleres oder hohes Risiko auf. Prim&auml;rer kombinierter Endpunkt waren das OS und das PFS. <br />Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten zeigte sich eine signifikante &Uuml;berlegenheit der Kombinationstherapie gegen&uuml;ber Sunitinib mit einer OS-Rate nach 12 bzw. 18 Monaten von 89,9 % versus 78,2 % sowie 82,3 % versus 71,1 % (HR: 0,53; p &lt; 0,0001). Ohne Progress waren nach 12 bzw. 18 Monaten 59,6 % versus 46,2 % sowie 41,1 % versus 32,9 % der Patienten (medianes PFS: 15,1 vs. 11,1 Monate; HR: 0,69; p = 0,0001). Auch f&uuml;r die objektive Ansprechrate zeigte sich mit 59,3 % versus 35,7 % (p &lt; 0,0001) ein signifikanter Vorteil zugunsten der neuen Kombination. Im Vergleich zu Sunitinib wurde dieser Vorteil der Kombinationstherapie konsistent &uuml;ber alle Subgruppen beobachtet (IMDC-Risikoprofil, PD-L1-Expression). Die Toxizit&auml;t war in beiden Studienarmen vergleichbar.</p> <h2>Enzalutamid plus ADT verl&auml;ngert PFS beim hormonsensitiven Prostatakarzinom</h2> <p>Bei M&auml;nnern mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom kommt es unter einer alleinigen Androgendeprivationstherapie (ADT) h&auml;ufig binnen 1&ndash;3 Jahren zu einem Progress. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ARCHES wurde der Androgen- Rezeptor-Inhibitor Enzalutamid (160 mg/Tag) in Kombination mit ADT gegen die alleinige ADT bei 1150 Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom gepr&uuml;ft.<sup>3</sup> Eingeschlossen wurden sowohl High- als auch Low-Volume- Patienten gem&auml;&szlig; den CHAARTEDKriterien sowie solche mit oder ohne vorherige Docetaxel-Therapie. Prim&auml;res Ziel der Studie war der Nachweis einer Verl&auml;ngerung des radiologischen progressionsfreien &Uuml;berlebens (rPFS). <br />Im Ergebnis f&uuml;hrte die Kombination der ADT mit Enzalutamid zur signifikanten Verl&auml;ngerung des rPFS mit einer Reduktion des Risikos f&uuml;r radiologische Progression oder Tod um 61 % (HR: 0,39; p &lt; 0,0001) (Abb. 2). Dieser Vorteil zeigte sich mit einer Reduktion um 47&ndash;80 % in allen Subgruppen und unabh&auml;ngig vom Krankheitsvolumen oder einer Docetaxel-Vortherapie. Auch sekund&auml;re Endpunkte, wie die Zeit bis zur PSA-Progression (HR: 0,19), die Zeit bis zur ersten antineoplastischen Therapie (HR: 0,28), die Rate an nicht mehr detektierbarem PSA (&Delta;50,5 %) und die objektive Ansprechrate (&Delta;19,3 %), deuteten auf einen signifikanten Vorteil der zus&auml;tzlichen Enzalutamid-Gabe zur ADT hin (alle p &lt; 0,0001), ohne dabei signifikant die Lebensqualit&auml;t zu beeintr&auml;chtigen. Das Sicherheitsprofil von Enzalutamid plus ADT war konsistent mit jenem aus fr&uuml;heren Studien bei M&auml;nnern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC).</p> <h2>Neue Hormontherapien wirksam beim nicht metastasierten CRPC</h2> <p>Der Androgen-Rezeptor-Antagonist Apalutamid verl&auml;ngerte in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SPARTAN mit 1207 Patienten mit nicht metastasiertem (M0) CRPC und PSA-Verdopplungszeit von &le;10 Monaten gegen&uuml;ber Placebo signifikant das Fernmetastasen-freie &Uuml;berleben (MFS) (medianes MFS: 40,5 vs. 16,2 Monate; HR: 0,28). Des Weiteren war es signifikant mit einem verl&auml;ngerten PFS (HR: 0,29), einer verl&auml;ngerten Zeit bis zur Metastasierung (HR: 0,27) und einer verl&auml;ngerten Zeit bis zum symptomatischen Progress (HR: 0,45) korreliert. Die Abbruchrate betrug unter Apalutamid 10,6 % versus 7,0 % im Placeboarm. <br />Auf dem ASCO GU wurden nun die Daten mit einer zus&auml;tzlichen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bez&uuml;glich jener Patienten pr&auml;sentiert, die nach Entblindung der Studie auf Apalutamid verblieben oder von Placebo auf Apalutamid wechselten.<sup>4</sup> Die mediane Behandlungsdauer unter Apalutamid betrug 25,7 Monate und unter Placebo 11,5 Monate. Der Hauptgrund f&uuml;r ein Absetzen der Therapie war die Progression des Prostatakarzinoms (53 % vs. 73 %). Patienten mit Nachweis von Metastasen (60 % vs. 79 %) erhielten subsequent eine systemische Therapie mit zumeist Abirateron. Patienten im Apalutamid-Arm hatten auch nach Metastasierung eine verl&auml;ngerte progressionsfreie Zeit (PFS2) mit einer Reduktion des Risikos f&uuml;r eine sekund&auml;re Progression oder Tod um 50 % (HR: 0,50). Daraus schlossen die Autoren, dass mit einem fr&uuml;hen Einsatz von Apalutamid eine h&ouml;here Effektivit&auml;t erreicht werden kann als mit dem Einsatz nach bereits erfolgter Metastasierung. Das Sicherheitsprofil blieb unver&auml;ndert, es kam nicht zu einem Anstieg der kumulativen Toxizit&auml;t. <br />Aufgrund seiner andersartigen Molek&uuml;lstruktur werden mit dem Androgen- Rezeptor-Antagonisten Darolutamid weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten dieser Substanzklasse erwartet. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie ARAMIS wurde Darolutamid in Kombination mit ADT gegen Placebo bei 1509 M&auml;nnern mit nicht metastasiertem CRPC gepr&uuml;ft.<sup>5</sup> Prim&auml;rer Endpunkt war das MFS. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,9 Monaten f&uuml;hrte Darolutamid gegen&uuml;ber Placebo zu einer signifikanten Verl&auml;ngerung des MFS von 18,4 auf 40,4 Monate (HR: 0,41; p &lt; 0,001) (Abb. 3). Das Risiko f&uuml;r Fernmetastasen und Tod verringerte sich in allen Subgruppen einschlie&szlig;lich der Patienten mit PSA-Verdopplungszeit &le; oder &ge; 6 Monate. In einer Interimsanalyse zum Gesamt&uuml;berleben war Darolutamid mit einer Risikoreduktion um 45 % assoziiert (HR 0,71; p = 0,045), das progressionsfreie &Uuml;berleben wurde signifikant verl&auml;ngert (medianes PFS: 36,8 vs. 14,8 Monate; HR: 0,38; p &lt; 0,001) wie auch die Zeit bis zur Schmerzprogression (median 40,3 vs. 25,4 Monate; HR: 0,65; p &lt; 0,001). Die Lebensqualit&auml;t blieb unter Darolutamid erhalten. Zudem wurde ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil ohne relevante Zunahme von St&uuml;rzen, Frakturen, kognitiven St&ouml;rungen, Epilepsie oder Hypertonie berichtet. Die Rate von Studienabbr&uuml;chen bewegte sich auf dem Niveau der Placebogruppe (8,9 vs. 8,7 %), sodass Darolutamid beim nicht metastasierten CRPC eine vielversprechende Therapieoption darstellt.</p> <h2>Anti-PD-1/PARP-Kombination im Fokus beim metastasierten CRPC</h2> <p>F&uuml;r Docetaxel-vorbehandelte M&auml;nner mit metastasiertem CRPC gibt es nur wenige Therapieoptionen. F&uuml;r den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab liegen erste positive Studiendaten bei Patienten mit vorbehandeltem PD-L1-positivem, fortgeschrittenem Prostatakarzinom und Docetaxel-resistentem mCRPC vor. Der PARP-Inhibitor Olaparib zeigte ebenfalls eine antitumorale Aktivit&auml;t bei vorbehandelten mCRPC-Patienten. In der offenen Phase-I/II-Studie KEYNOTE- 365 werden verschiedene Pembrolizumab- Kombinationstherapien bei mCRPC gepr&uuml;ft. In der aktuell auf dem ASCO GU vorgestellten Kohorte A wurden 42 Docetaxel-vortherapierte mCRPC-Patienten mit Pembrolizumab (200 mg, i. v., q3w) in Kombination mit Olaparib (2 x 400 mg/ Tag) behandelt.<sup>6</sup><br /> Die Kombination erwies sich als gut vertr&auml;glich und zeigte eine vielversprechende Aktivit&auml;t in dieser nicht auf PD-L1-Positivit&auml;t selektierten Patientenkohorte. Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab/ Olaparib-Kombination war konsistent mit jenem der Einzelsubstanzen. Die h&auml;ufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen von Grad 3&ndash;4 waren An&auml;mie (27 %), Fatigue, Asthenie und Neutropenie (je 7 %). Alle immunvermittelten Nebenwirkungen waren von Grad 1&ndash;2. Am h&auml;ufigsten wurde eine Hypothyreose bei 5 % der Patienten beobachtet. Die PSA-Ansprechrate, der prim&auml;re Wirksamkeits-Endpunkt, betrug 12 % im Gesamtkollektiv. Patienten mit zu Studienbeginn messbarer Erkrankung zeigten in 14 % der F&auml;lle ein PSA-Ansprechen und eine mediane Zeit bis zur PSA-Progression von 15,3 Wochen. Ein Ansprechen laut RECIST-Kriterien wurde bei diesem Patientenkollektiv in 7 % der F&auml;lle beobachtet. In der Gesamtkohorte betrug das mediane radiologische progressionsfreie &Uuml;berleben 4,7 Monate, das mediane Gesamt&uuml;berleben 13,5 Monate. Die Ergebnisse st&uuml;tzen die weitere Evaluation der Pembrolizumab/ Olaparib-Kombination bei Docetaxel-vorbehandelten mCRPC-Patienten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1901_Weblinks_a1-abb3.jpg" alt="" width="5833" height="3222" /></p> <h2>Auch &auml;ltere Patienten mit Urothelkarzinom profitieren von Atezolizumab</h2> <p>Das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom wird vor allem in einem h&ouml;heren Alter diagnostiziert. Kommt eine Cisplatin-basierte Chemotherapie oder alternativ auch ein Carboplatin-basiertes Regime als Erstlinientherapie nicht in Frage, stellt der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab eine wirksame Therapieoption dar. Zugelassen ist Atezolizumab in der EU sowohl bei Cisplatin- ungeeigneten, PD-L1-positiven Patienten in der ersten Therapielinie als auch nach Versagen einer Platin-basierten Therapie, dann unabh&auml;ngig vom PD-L1-Status. In der einarmigen Phase-II-Studie IMvigor210 wurde Atezolizumab (1200 mg, q3w) als Erstlinientherapie (Kohorte 1) sowie nach Platin-basierter Chemotherapie (Kohorte 2) gegen historische Kontrollen gepr&uuml;ft. In Kohorte 1 wurde ein signifikant verl&auml;ngertes Gesamt&uuml;berleben, nicht aber eine Steigerung der objektiven Ansprechrate festgestellt, in Kohorte 2 wurde auch die Ansprechrate signifikant erh&ouml;ht. In einer beim ASCO GU pr&auml;sentierten Langzeitanalyse der IMvigor210-Studie wurde der Fokus auf Subgruppen bez&uuml;glich des Alters (&lt;/&ge; 65 und &lt;/&ge; 75 Jahre) und des PD-L1- Status gelegt.<sup>7</sup> In beiden Kohorten war die Wirksamkeit der Atezolizumab-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom &ge; 75 Jahre konsistent mit jener in der Gesamtpopulation. Auch im Hinblick auf unerw&uuml;nschte Ereignisse waren in Kohorte 1 und 2 bei Patienten &ge; 75 Jahre keine relevanten Unterschiede zu den entsprechenden ITT-Populationen festzustellen. Bei einer Auswertung nach Patientenalter gab es zudem keine auff&auml;lligen Unterschiede in puncto Wirksamkeit und Sicherheit innerhalb der PD-L1-Subgruppen. In beiden Kohorten schien das fortgeschrittene Alter kein Grund f&uuml;r das Ausbleiben eines lang anhaltenden Ansprechens zu sein. Auch wenn die mediane Dauer des Ansprechens in den meisten Subgruppen der Kohorte 1 noch nicht erreicht war, zeigten insbesondere Patienten &ge; 75 Jahre der Kohorte 1 ein anhaltendes Ansprechen zur Zeit der Datenauswertung.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2019, 14.–16. Februar 2019, San Francisco </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Tannir NM et al.: 30-month follow-up of the phase 3 CheckMate 214 trial of first-line nivolumab plus ipilimumab or sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. ASCO GU 2019, Abstr. #547 <strong>2</strong> Powles T et al.: Pembrolizumab plus axitinib vs sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma. Phase 3 KEYNOTE-426 study. ASCO GU 2019, Abstr. #543 <strong>3</strong> Armstrong AJ et al.: Phase 3 study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: the ARCHES trial. ASCO GU 2019, Abstr. #687 <strong>4</strong> Small EJ et al.: Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy and safety in the SPARTAN study of apalutamide in patients with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. ASCO GU 2019, Abstr. #144 <strong>5</strong> Fizazi K et al.: ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in non-metastatic castration-resistant prostate cancer. ASCO GU 2019, Abstr. #140 <strong>6</strong> Yu EY et al.: KEYNOTE- 365 Cohort A: Pembrolizumab plus olaparib in docetaxelpretreated patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer. ASCO GU 2019, Abstr. #145 <strong>7</strong> Balar AV et al.: Long-term outcomes in elderly patients from IMvigor210: atezolizumab in locally advanced or metastatic urothelial cancer. ASCO GU 2019, Abstr. #394</p> </div> </p>
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