Fachthema

Genitourinary Cancers Symposium

Neuigkeiten zur Behandlung urologischer Tumoren

Urologik, 21.03.2019

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2019, 14.–16. Februar 2019, San Francisco

Urologie & Andrologie | Onkologie

Wir erleben derzeit eine spannende Phase der Erweiterung von Therapieoptionen über nahezu alle Tumorentitäten. Auch bei den urologischen Tumoren werden, insbesondere durch die Immuntherapien, neue Therapieoptionen und Therapiealgorithmen diskutiert. Aber auch die etablierten Therapiestrategien entwickeln sich weiter und führen zu besser verträglichen Optionen und einer verbesserten Anwendung. Beim Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) in San Francisco wurden neben interessanten Keynote-Lectures und Diskussionen zu den derzeitigen Therapiestandards auch viele wissenswerte Ergebnisse aus aktuellen klinischen Studien präsentiert.

Effektive Kombinationen beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Die Kombination der zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab wurde, auf Basis einer in der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 214 versus Sunitinib gezeigten Überlegenheit bezüglich des Gesamtüberlebens (OS), als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (aRCC) mit mittlerem oder hohem Risiko zugelassen. Beim ASCO GU wurde die erweiterte Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse für die 1096 Patienten der ITT-Population mit einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von median 32,4 Monaten präsentiert.1 847 der eingeschlossenen Patienten wiesen ein mittleres oder hohes Risiko auf.
Es wurde eine konsistente Verbesserung der Wirksamkeit unter der Immun-Kombination gegenüber Sunitinib bei Patienten mit mittlerem/hohem Risiko auch nach 30 Monaten gesehen. 60 % der Patienten waren unter der Immun-Kombinationstherapie versus 47 % der Patienten unter Sunitinib nach 30 Monaten am Leben (HR: 0,66; p < 0,0001) (Abb. 1), 28 % versus 12 % der Patienten waren ohne Progress (HR: 0,77; p = 0,0014) und es sprachen 42 % versus 29 % der Patienten auf die beiden Studienmedikationen an (p = 0,0001). Ein komplettes Ansprechen zeigten 11 % versus 1 % der Patienten mit mittlerem und hohem Risiko. Für die Subgruppe der Patienten mit geringem Risiko wurden keine signifikanten Unterschiede für OS, PFS und Ansprechen ermittelt. Mit der längeren Nachbeobachtungszeit wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren mit 94 % vs. 97 % ähnlich häufig, Therapie-assoziierte Grad-3–4-Nebenwirkungen traten unter der Immun-Kombination mit 47 % vs. 64 % seltener auf als unter Sunitinib-Therapie und dann vorwiegend in den ersten 2 Monaten der Behandlung.

Mit Spannung wurden die Daten zur Kombination eines PD-1-Inihibitors mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) erwartet. Eine erste Phase-Ib-Studie zur Kombination von Pembrolizumab und Axitinib in der Erstlinientherapie des aRCC zeigte vielversprechende Ergebnisse bezüglich des OS und des PFS und gab damit Hinweise auf sich gegenseitig verstärkende Effekte von Immun-Checkpoint-Inhibition und Antiangiogenese. In der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-426 wurde das Potenzial von Pembrolizumab (200 mg i. v. q3w, max. 35 Zyklen) plus Axitinib (2 x 5 mg/ Tag) im Vergleich zu Sunitinib bei 861 therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC untersucht.2 Etwa zwei Drittel der eingeschlossenen Patienten wiesen ein mittleres oder hohes Risiko auf. Primärer kombinierter Endpunkt waren das OS und das PFS.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber Sunitinib mit einer OS-Rate nach 12 bzw. 18 Monaten von 89,9 % versus 78,2 % sowie 82,3 % versus 71,1 % (HR: 0,53; p < 0,0001). Ohne Progress waren nach 12 bzw. 18 Monaten 59,6 % versus 46,2 % sowie 41,1 % versus 32,9 % der Patienten (medianes PFS: 15,1 vs. 11,1 Monate; HR: 0,69; p = 0,0001). Auch für die objektive Ansprechrate zeigte sich mit 59,3 % versus 35,7 % (p < 0,0001) ein signifikanter Vorteil zugunsten der neuen Kombination. Im Vergleich zu Sunitinib wurde dieser Vorteil der Kombinationstherapie konsistent über alle Subgruppen beobachtet (IMDC-Risikoprofil, PD-L1-Expression). Die Toxizität war in beiden Studienarmen vergleichbar.

Enzalutamid plus ADT verlängert PFS beim hormonsensitiven Prostatakarzinom

Bei Männern mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom kommt es unter einer alleinigen Androgendeprivationstherapie (ADT) häufig binnen 1–3 Jahren zu einem Progress. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ARCHES wurde der Androgen- Rezeptor-Inhibitor Enzalutamid (160 mg/Tag) in Kombination mit ADT gegen die alleinige ADT bei 1150 Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom geprüft.3 Eingeschlossen wurden sowohl High- als auch Low-Volume- Patienten gemäß den CHAARTEDKriterien sowie solche mit oder ohne vorherige Docetaxel-Therapie. Primäres Ziel der Studie war der Nachweis einer Verlängerung des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS).
Im Ergebnis führte die Kombination der ADT mit Enzalutamid zur signifikanten Verlängerung des rPFS mit einer Reduktion des Risikos für radiologische Progression oder Tod um 61 % (HR: 0,39; p < 0,0001) (Abb. 2). Dieser Vorteil zeigte sich mit einer Reduktion um 47–80 % in allen Subgruppen und unabhängig vom Krankheitsvolumen oder einer Docetaxel-Vortherapie. Auch sekundäre Endpunkte, wie die Zeit bis zur PSA-Progression (HR: 0,19), die Zeit bis zur ersten antineoplastischen Therapie (HR: 0,28), die Rate an nicht mehr detektierbarem PSA (Δ50,5 %) und die objektive Ansprechrate (Δ19,3 %), deuteten auf einen signifikanten Vorteil der zusätzlichen Enzalutamid-Gabe zur ADT hin (alle p < 0,0001), ohne dabei signifikant die Lebensqualität zu beeinträchtigen. Das Sicherheitsprofil von Enzalutamid plus ADT war konsistent mit jenem aus früheren Studien bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC).

Neue Hormontherapien wirksam beim nicht metastasierten CRPC

Der Androgen-Rezeptor-Antagonist Apalutamid verlängerte in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SPARTAN mit 1207 Patienten mit nicht metastasiertem (M0) CRPC und PSA-Verdopplungszeit von ≤10 Monaten gegenüber Placebo signifikant das Fernmetastasen-freie Überleben (MFS) (medianes MFS: 40,5 vs. 16,2 Monate; HR: 0,28). Des Weiteren war es signifikant mit einem verlängerten PFS (HR: 0,29), einer verlängerten Zeit bis zur Metastasierung (HR: 0,27) und einer verlängerten Zeit bis zum symptomatischen Progress (HR: 0,45) korreliert. Die Abbruchrate betrug unter Apalutamid 10,6 % versus 7,0 % im Placeboarm.
Auf dem ASCO GU wurden nun die Daten mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bezüglich jener Patienten präsentiert, die nach Entblindung der Studie auf Apalutamid verblieben oder von Placebo auf Apalutamid wechselten.4 Die mediane Behandlungsdauer unter Apalutamid betrug 25,7 Monate und unter Placebo 11,5 Monate. Der Hauptgrund für ein Absetzen der Therapie war die Progression des Prostatakarzinoms (53 % vs. 73 %). Patienten mit Nachweis von Metastasen (60 % vs. 79 %) erhielten subsequent eine systemische Therapie mit zumeist Abirateron. Patienten im Apalutamid-Arm hatten auch nach Metastasierung eine verlängerte progressionsfreie Zeit (PFS2) mit einer Reduktion des Risikos für eine sekundäre Progression oder Tod um 50 % (HR: 0,50). Daraus schlossen die Autoren, dass mit einem frühen Einsatz von Apalutamid eine höhere Effektivität erreicht werden kann als mit dem Einsatz nach bereits erfolgter Metastasierung. Das Sicherheitsprofil blieb unverändert, es kam nicht zu einem Anstieg der kumulativen Toxizität.
Aufgrund seiner andersartigen Molekülstruktur werden mit dem Androgen- Rezeptor-Antagonisten Darolutamid weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten dieser Substanzklasse erwartet. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie ARAMIS wurde Darolutamid in Kombination mit ADT gegen Placebo bei 1509 Männern mit nicht metastasiertem CRPC geprüft.5 Primärer Endpunkt war das MFS. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,9 Monaten führte Darolutamid gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des MFS von 18,4 auf 40,4 Monate (HR: 0,41; p < 0,001) (Abb. 3). Das Risiko für Fernmetastasen und Tod verringerte sich in allen Subgruppen einschließlich der Patienten mit PSA-Verdopplungszeit ≤ oder ≥ 6 Monate. In einer Interimsanalyse zum Gesamtüberleben war Darolutamid mit einer Risikoreduktion um 45 % assoziiert (HR 0,71; p = 0,045), das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verlängert (medianes PFS: 36,8 vs. 14,8 Monate; HR: 0,38; p < 0,001) wie auch die Zeit bis zur Schmerzprogression (median 40,3 vs. 25,4 Monate; HR: 0,65; p < 0,001). Die Lebensqualität blieb unter Darolutamid erhalten. Zudem wurde ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil ohne relevante Zunahme von Stürzen, Frakturen, kognitiven Störungen, Epilepsie oder Hypertonie berichtet. Die Rate von Studienabbrüchen bewegte sich auf dem Niveau der Placebogruppe (8,9 vs. 8,7 %), sodass Darolutamid beim nicht metastasierten CRPC eine vielversprechende Therapieoption darstellt.

Anti-PD-1/PARP-Kombination im Fokus beim metastasierten CRPC

Für Docetaxel-vorbehandelte Männer mit metastasiertem CRPC gibt es nur wenige Therapieoptionen. Für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab liegen erste positive Studiendaten bei Patienten mit vorbehandeltem PD-L1-positivem, fortgeschrittenem Prostatakarzinom und Docetaxel-resistentem mCRPC vor. Der PARP-Inhibitor Olaparib zeigte ebenfalls eine antitumorale Aktivität bei vorbehandelten mCRPC-Patienten. In der offenen Phase-I/II-Studie KEYNOTE- 365 werden verschiedene Pembrolizumab- Kombinationstherapien bei mCRPC geprüft. In der aktuell auf dem ASCO GU vorgestellten Kohorte A wurden 42 Docetaxel-vortherapierte mCRPC-Patienten mit Pembrolizumab (200 mg, i. v., q3w) in Kombination mit Olaparib (2 x 400 mg/ Tag) behandelt.6
Die Kombination erwies sich als gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Aktivität in dieser nicht auf PD-L1-Positivität selektierten Patientenkohorte. Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab/ Olaparib-Kombination war konsistent mit jenem der Einzelsubstanzen. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen von Grad 3–4 waren Anämie (27 %), Fatigue, Asthenie und Neutropenie (je 7 %). Alle immunvermittelten Nebenwirkungen waren von Grad 1–2. Am häufigsten wurde eine Hypothyreose bei 5% der Patienten beobachtet. Die PSA-Ansprechrate, der primäre Wirksamkeits-Endpunkt, betrug 12 % im Gesamtkollektiv. Patienten mit zu Studienbeginn messbarer Erkrankung zeigten in 14 % der Fälle ein PSA-Ansprechen und eine mediane Zeit bis zur PSA-Progression von 15,3 Wochen. Ein Ansprechen laut RECIST-Kriterien wurde bei diesem Patientenkollektiv in 7 % der Fälle beobachtet. In der Gesamtkohorte betrug das mediane radiologische progressionsfreie Überleben 4,7 Monate, das mediane Gesamtüberleben 13,5 Monate. Die Ergebnisse stützen die weitere Evaluation der Pembrolizumab/ Olaparib-Kombination bei Docetaxel-vorbehandelten mCRPC-Patienten.

Auch ältere Patienten mit Urothelkarzinom profitieren von Atezolizumab

Das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom wird vor allem in einem höheren Alter diagnostiziert. Kommt eine Cisplatin-basierte Chemotherapie oder alternativ auch ein Carboplatin-basiertes Regime als Erstlinientherapie nicht in Frage, stellt der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab eine wirksame Therapieoption dar. Zugelassen ist Atezolizumab in der EU sowohl bei Cisplatin- ungeeigneten, PD-L1-positiven Patienten in der ersten Therapielinie als auch nach Versagen einer Platin-basierten Therapie, dann unabhängig vom PD-L1-Status. In der einarmigen Phase-II-Studie IMvigor210 wurde Atezolizumab (1200 mg, q3w) als Erstlinientherapie (Kohorte 1) sowie nach Platin-basierter Chemotherapie (Kohorte 2) gegen historische Kontrollen geprüft. In Kohorte 1 wurde ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben, nicht aber eine Steigerung der objektiven Ansprechrate festgestellt, in Kohorte 2 wurde auch die Ansprechrate signifikant erhöht. In einer beim ASCO GU präsentierten Langzeitanalyse der IMvigor210-Studie wurde der Fokus auf Subgruppen bezüglich des Alters (</≥ 65 und </≥ 75 Jahre) und des PD-L1- Status gelegt.7 In beiden Kohorten war die Wirksamkeit der Atezolizumab-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom ≥ 75 Jahre konsistent mit jener in der Gesamtpopulation. Auch im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse waren in Kohorte 1 und 2 bei Patienten ≥ 75 Jahre keine relevanten Unterschiede zu den entsprechenden ITT-Populationen festzustellen. Bei einer Auswertung nach Patientenalter gab es zudem keine auffälligen Unterschiede in puncto Wirksamkeit und Sicherheit innerhalb der PD-L1-Subgruppen. In beiden Kohorten schien das fortgeschrittene Alter kein Grund für das Ausbleiben eines lang anhaltenden Ansprechens zu sein. Auch wenn die mediane Dauer des Ansprechens in den meisten Subgruppen der Kohorte 1 noch nicht erreicht war, zeigten insbesondere Patienten ≥ 75 Jahre der Kohorte 1 ein anhaltendes Ansprechen zur Zeit der Datenauswertung.

Literatur: