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Highlights zur akuten myeloischen Leukämie vom 60. ASH-Kongress

<p class="article-intro">Es vergeht kaum ein Monat ohne Neuzulassung eines Medikaments für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämien (AML) durch die amerikanischen Behörden. Auch in Europa werden nach Vorliegen weiterer konfirmierender Daten neue Registrierungen in verschiedenen Indikationen erwartet.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Immuntherapie der AML &ndash; &bdquo;conflicting results&ldquo;</h2> <p>Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), ein CD33-Antik&ouml;rper-Drug-Konjugat, wurde in diesem Jahr aufgrund der positiven Daten der franz&ouml;sischen ALFA-0701-Studie als erste Immuntherapie der AML zugelassen, demgegen&uuml;ber sind die Daten auf dem Gebiet der bispezifischen Antik&ouml;rper und CAR-T-Zell-Technologie bei der AML noch deutlich unreifer.<br />Pr&auml;sentiert wurde die randomisierte 09-09-Studie der deutsch-&ouml;sterreichischen AMLSG-Studiengruppe, die die Zugabe von GO zur Standardtherapie bei 588<em> NPM1-</em>positiven Patienten mit <em>De-novo-</em> AML untersucht. Die Gesamtergebnisse konnten in dieser Subgruppe von AMLPatienten mit niedrigem und intermedi&auml;rem Risiko keinen Unterschied bez&uuml;glich der Rate an kompletten Remissionen oder ereignisfreiem &Uuml;berleben (EFS) zeigen. Die Todesraten nach Induktionstherapie waren im experimentellen Arm deutlich h&ouml;her (10,3 versus 5,7 % ; p=0,06). Lediglich die kumulative Rezidivrate war im experimentellen Arm auch aufgrund eines verbesserten molekularen Ansprechens signifikant geringer. Daten zum Gesamt&uuml;berleben wurden nicht pr&auml;sentiert (Abb. 1).<br /> <strong>Fazit:</strong> GO ist zwar f&uuml;r die Behandlung in der Erstlinie zugelassen, die pr&auml;sentierten Daten konnten die Ergebnisse der Zulassungsstudie nicht best&auml;tigen, der tats&auml;chliche Benefit von GO in der Subgruppe der NPM1-positiven Patienten ist somit nicht eindeutig klar.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_a2-abb1.jpg" alt="" width="796" height="317" /></p> <h2>BCL2-Inhibitor Venetoclax und AML &ndash; eine Erfolgsstory</h2> <p>Venetoclax (VEN) ist in den USA in der Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) sowie niedrig dosiertem ARAC (LDARAC) bereits zugelassen. Neue Updates der Phase-I/II-Studien bei neu diagnostizierter AML wurden nun mit l&auml;ngerem Beobachtungszeitraum pr&auml;sentiert. Die Addition von VEN zu LDARAC bei 82 unfitten Patienten mit<em> De-novo-</em> AML zeigte ein rasches Ansprechen auf die Therapie (median 1,4 Monate) sowie eine Verbesserung der CR/CRi-Rate von 54 % versus 11 % gegen&uuml;ber einer historischen Kontrollgruppe. Das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) lag bei 10,1 Monaten. Noch eindrucksvollere Resultate konnten in der Kombination mit HMAs erreicht werden, die CR-Raten mit Azacitidin (AZA) lagen bei 71 % , mit Decitabin bei 74 % &ndash; mit einem OS von ca. 16 Monaten f&uuml;r beide HMA-Kombinationen (Abb. 2 und 3).<br />Ebenfalls interessante erste Ergebnisse zeigt die Phase-Ib-Studie CAVEAT, wobei bei &auml;lteren AML-Patienten VEN mit einer dosisreduzierten Chemotherapie kombiniert wurde. Gute Remissionsraten (&gt;80 % ) wurden bei De-novo-AML-Patienten sowie <em>NPM1-</em>, <em>RUNX1-</em>, <em>RAS-</em> und <em>IDH</em>-Mutation erzielt, w&auml;hrend vorangehende Therapien mit HMA, sekund&auml;re AML,<em> p53-</em> Mutation sowie Hochrisikokaryotyp mit einem schlechteren Ergebnis vergesellschaftet waren.<br />Auch die Interimsanalyse der DEC10- VEN-Studie zeigte ein gutes Sicherheitsprofil und exzellentes Ansprechen &ndash; eine CR/CRi von 96 % bei <em>De-novo-</em>AML, 71 % bei sAML und 55 % bei R/R AML mit Erreichen einer MRD-negativen CR zu je 52 % , 40 % bzw. 50 % . <br /><strong>Fazit:</strong> Venetoclax in Kombination mit HMA ist sehr vielversprechend. Fr&uuml;he Daten zeigen eindrucksvolle Ergebnisse und gute Vertr&auml;glichkeit auch mit Chemotherapie. Randomisierte Studien m&uuml;ssen die fr&uuml;hen Resultate nun best&auml;tigen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_a2-abb2.jpg" alt="" width="818" height="290" /></p> <h2>Tyrosinkinase- und IDH-Inhibitoren</h2> <p>F&uuml;r die Induktionsbehandlung der <em>FLT3-</em>ITD positiven AML ist derzeit nur Midostaurin von der FDA und der EMA zugelassen. F&uuml;r die Rezidivbehandlung stehen uns wahrscheinlich auch in Europa bald weitere TKI wie Quizartinib, Gilteritinib und Crenolanib zur Verf&uuml;gung.<br />Zu Quizartinib wurde am ASH ein Update der QuANTUM-R-Studie pr&auml;sentiert. Die schon berichteten &Uuml;berlebensdaten bei rezidivierter/refrakt&auml;rer <em>FLT3-</em>ITD-mutierter AML konnten best&auml;tigt werden, auch weitere Sicherheitsdaten wurden berichtet.<br />Zu Gilteritinib, einem FLT3/ASXL1-Inhibitor, welcher erst k&uuml;rzlich von der FDA f&uuml;r die Rezidivtherapie zugelassen wurde, gab es mehrere interessante Pr&auml;sentationen, etwa von Phase-I-Daten in der Kombination mit intensiver Chemotherapie sowie in Kombination mit AZA bei Denovo- AML-Patienten, welche nicht f&uuml;r eine Induktionstherapie geeignet waren. Das Ansprechen in Kombination mit AZA war gut, 88 % der Patienten zeigten ein Gesamtsprechen (ORR), 67 % (10/15) eine CR. Nach Beendigung der Dosisfindung wird der randomisierte Teil der Studie fortgef&uuml;hrt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_a2-abb3.jpg" alt="" width="561" height="378" /></p> <p>Rezidive nach allogener Transplantation bei <em>FLT3-</em>mutierter AML stellen ein gro&szlig;es therapeutisches Problem dar. Die deutsch-&ouml;sterreichische SORMAIN-Studie randomisierte Sorafenib gegen Placebo bei Patienten ein Jahr nach allogener Transplantation oder Standard of Care (SOC). In der Sorafenib-Gruppe zeigte sich eine signifikante Verl&auml;ngerung des rezidivfreien &Uuml;berlebens und des Gesamt&uuml;berlebens. Somit stellt Sorafenib einen neuen Therapiestandard nach allogener Transplantation bei<em> FLT3-</em>ITD-positiver AML dar. In der RADIUS-Studie wurde in einer kleinen Patientenanzahl in &auml;hnlicher Indikation Midostaurin gegen Standardbehandlung randomisiert. Auch hier konnten die Ergebnisse durch Zugabe des Tyrosinkinase-Inhibitors verbessert werden. Weitere randomisierte Studien in der Erhaltungstherapie mit anderen FLT3-Inhibitoren (Quizartinib, Midostaurin) werden diese Daten best&auml;tigen bzw. &uuml;bertreffen m&uuml;ssen.<br /> <em>IDH-</em>Mutationen treten in etwa 25 % der AML auf. Mit Enasidenib und Ivosidenib sind aufgrund von Phase-I-Daten bereits zwei Substanzen f&uuml;r die Therapie der rezidivierten/refrakt&auml;ren AML mit <em>IDH2-</em> bzw. <em>IDH1-</em>mutierten Patienten von der FDA zugelassen. Die Therapie war gut vertr&auml;glich, die Rate an CR jedoch limitiert. Nun wurden die ersten Ergebnisse in der Kombination mit einer Standardinduktionstherapie untersucht. Die Remissionsrate, auch die Zahl an MRD-negativen CR, konnte deutlich gesteigert werden. Die kumulative Toxizit&auml;t war akzeptabel, lediglich eine Verl&auml;ngerung der h&auml;matologischen Rekonstitution ist zu beachten.</p> <p>CPX-351 ist bereits f&uuml;r die Behandlung der Hochrisiko-AML zugelassen worden. Am ASH-Kongress wurden nochmals Daten in der Subgruppe der AML mit MDStypischen Ver&auml;nderungen pr&auml;sentiert. In dieser und anderen &auml;lteren Hochrisiko- AML-Patienten konnte CPX-351 seine &Uuml;berlegenheit gegen&uuml;ber Standardchemotherapie zeigen.</p> <h2>Fazit</h2> <p>Zusammenfassend kann optimistisch in die Zukunft der AML-Behandlung geblickt werden. Viele Experten w&uuml;nschen sich aber eine Best&auml;tigung der hervorragenden ersten Ergebnisse durch gr&ouml;&szlig;ere Phase-IIIStudien, um ein Selektionsbias hintanzuhalten und mehr Sicherheitsdaten f&uuml;r die Patienten mit AML zu gewinnen.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>&bull; Burchert A et al.: Sorafenib as maintenance therapy post allogeneic stem cell transplantation for FLT-3 ITD positive AML: results from the randomized, double-blind, placebo controlled multicenter Sormain trial. ASH 2018, Abstr. #661 &bull; Cortez JE et al.: Efficacy and safety of single agent quizartinib, a potent and selective FLT3 inhibitor, in patients with FLT3-ITD mutated relapsed/refracory patients. ASH 2018, Abstr. #563 &bull; Esteve J et al.: Multicenter, openlabel, 3-arm study of gilterinib, gilterinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 mutated AML patients ineligible for intensive induction chemotherapy: findings from the safety cohort. ASH 2018, Abstr. #2736 &bull; Maiti A et al.: Interim analysis of phase II study of venetoclax with 10-day decitabine (DEC10-VEN) in AML and MDS. ASH 2018, Abstr. #286 &bull; Maziarz RTT et al.: Radius: A phase 2 randomized trial investigating standard of care &plusmn; midostaurin after allogeneic stem cell transplant in FLT3-ITD-mutatedvAML. ASH 2018, Abstr. #661 &bull; Pollyea DA et al.: Venetoclax in combination with HMA induces rapid, deep, and durable responses in patients with AML ineligible for intensive chemotherapy. ASH 2018, Abstr. #285 &bull; Ryan DH et al.: Final safety and efficacy results of CPX-351 versus 7+3 in a subgroup of older patients with newly diagnosed AML with MDS-related changes (AMLMRC) enrolled in a phase 3 study. ASH 2018, Abstr. #1425 Schlenk RF et al.: Gemtuzumab ozogamicin in NPM1 mutated AML: results from the prospective randomized AMLSG- 09-09 phase III study. ASH 2018, Abstr. #81 &bull; Stein E et al.: Ivosidenib or enasidenib combined with induction and consolidation chemotherapy in patients with newly diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 mutation is safe, effective , and leads to MRD negative complete remissions. ASH 2018, Abstr. #560 &bull; Wei A et al.: Venetoclax with low-dose cytarabine induces rapid, deep, and durable responses in previously untreated older adults with AML ineligible for intensive chemotherapy. ASH 2018, Abstr. #284 &bull; Wei A et al.: Molecular patterns of response and outcome in the chemotherapy and venetoclax in the elderly AML trial (CAVEAT study). ASH 2018, Abstr. #333</p> </div> </p>
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