Fachthema

Neuerungen in der Therapie indolenter Lymphome

Jatros, 27.12.2018

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Daniel Heintel
1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie mit Ambulanz und Palliativstation
Wilhelminenspital, Wien
E-Mail: daniel.heintel@wienkav.at

Hämatologie | Onkologie

Das mit Abstand häufigste aller indolenten NHL ist das follikuläre Lymphom (FL). Insgesamt haben in der letzten Zeit die Therapiemöglichkeiten sowohl in der ersten Linie als auch im Rezidiv zugenommen. Beim diesjährigen EHA-Meeting wurden erstmals Daten zu einem „chemotherapiefreien“ Konzept in einem randomisierten Vergleich zur Standard-Immunchemotherapie präsentiert. Des Weiteren wurde erstmals beim Marginalzonenlymphom (MZL) der Benefit einer Rituximab-Erhaltungstherapie im Rahmen einer Phase-III-Studie analysiert. Interessante neue Daten zur Therapie des Morbus Waldenström (MW) wurden ebenfalls präsentiert.

Keypoints

  • Für die Erstlinientherapie beim FL gibt es mehrere Möglichkeiten; ein chemotherapiefreies Konzept mit Lenalidomid ist nicht überlegen, aber gleich effektiv wie Immunchemotherapie.
  • Eine Rituximab-Erhaltungstherapie verlängert das PFS auch beim MZL.
  • Ibrutinib kann als „targeted therapy“ bei MW eingesetzt werden.

Follikuläres Lymphom (FL)

Das follikuläre Lymphom zeigt meist über Jahre hinweg einen langsamen Krankheitsverlauf und wird zu 90% erst in den fortgeschrittenen Stadien III/IV diagnostiziert. In diesen Stadien ist erst bei Symptomen eine Therapie indiziert (lymphombedingte Organdysfunktion, hämatologische Insuffizienz, „bulky disease“, B-Symptomatik). Das Therapieziel ist ein möglichst gutes Therapieansprechen, gefolgt von einer möglichst langen therapiefreien Zeit bei Erhalt der Lebensqualität.

Zugabe der CD20-Antikörper zur Chemotherapie
Seit der Zugabe der CD20-Antikörper zur Chemotherapie konnte eine Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden, eine alleinige Antikörpertherapie im Anschluss als Erhaltung verlängert das progressionsfreie Überleben (PFS). Als Standard galt lange Zeit eine Immunchemotherapie, wobei sich hierzulande eine Kombination aus Rituximab mit Bendamustin durchgesetzt hat.1 Dennoch relapsieren einige Patienten frühzeitig, diese haben ein kürzeres Gesamtüberleben. Es gilt daher gängige Immunchemotherapien noch weiter zu verbessern.
Obinutuzumab ist ein „glycoengineered“ Typ-II-Anti-CD20-Antikörper, der durch eine stärkere zellvermittelte Zytotoxizität gekennzeichnet ist. Die GALLIUM- Studie verglich bei nicht vorbehandelten Patienten mit FL eine Rituximab-basierte Chemotherapie mit einer Obinutuzumab- basierten Chemotherapie (Randomisierung 1:1).2 Anschließend wurde der jeweils gleiche Antikörper wie in der Induktionstherapie als Erhaltungstherapie alle 2 Monate für die Dauer von 2 Jahren verabreicht. Insgesamt wurden 1202 Patienten in die Studie eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war das PFS. Nach einem medianen Follow-up von 34,5 Monaten konnte der primäre Endpunkt eines signifikant längeren PFS in der Obinutuzumab- Gruppe erreicht werden (HR: 0,66; p=0,001). Die Rate des PFS nach 3 Jahren betrug 80% im Obinutuzumab-Arm und 73,3% im Rituximab-Arm. Das Risiko für Progress, Rezidiv oder Tod verringerte sich von 24% im Rituximab-Arm auf 16,8% im Obinutuzumab-Arm. Bezüglich der Ansprechrate fand sich in beiden Therapiearmen kein Unterschied, auch in Bezug auf das Gesamtüberleben unterschieden sie sich nicht. Die Toxizitäten waren tendenziell im Obinutuzumab-Arm stärker ausgeprägt. Die häufigsten schwerwiegenden Komplikationen waren infusionsassoziierte Reaktionen (Obinutuzumab: 4,4%; Rituximab: 1,8%), Neutropenie (2,9% vs. 3,2%), febrile Neutropenie (3,0% vs. 2,2%) oder Pneumonie (2,4% vs. 3,0%). Nach erfolgter Induktionstherapie hat sich seit der PRIMA-Studie eine sogenannte Erhaltungstherapie mit einem CD20-Antikörper etabliert.3 In einem 10-Jahres- Follow-up konnte rezent die positive Auswirkung auf das progressionsfreie Überleben bestätigt werden.4

Chemotherapiefreie Konzepte
Insgesamt stehen nun in der Erstlinientherapie zwei monoklonale Antikörper und mehrere Chemotherapieschemata zur Wahl. Eine interessante Alternative als chemotherapiefreies Konzept könnte die Kombination aus der immunmodulierenden Substanz Lenalidomid und Rituximab darstellen.5
Beim EHA-Meeting wurden erste Ergebnisse einer großen randomisierten Phase-III-Studie (RELEVANCE) präsentiert, in der dieses Konzept mit der standardmäßigen Immunchemotherapie verglichen wird.6 Es wurden 1030 Patienten mit nicht vorbehandeltem weit fortgeschrittenem FL eingeschlossen. Randomisiert wurde 1:1 in einen „R2“-Arm (Rituximab, Lenalidomid) und einen „RChemo“- Arm (Rituximab plus CHOP, Bendamustin, oder CVP). Weitere Analysen und Follow-ups werden erwartet. Die Studie wurde als Überlegenheitsstudie für R2 bezüglich der Rate an kompletten Remissionen (CR) und PFS angelegt. Nach einem medianen Follow-up von 37,9 Monaten wurde jedoch weder der Endpunkt verbesserte CR-Rate noch der der verbesserten PFS-Rate erreicht. Die CR-Rate für R2 betrug 48%, für R-Chemo 53% (p=0,13), die 3-Jahres-PFS-Rate 77% versus 78% (p=0,48). Die vorzeitige Auswertung der 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate ergab für beide Arme 94%.
Unterschiede ergaben sich in beiden Therapiearmen bezüglich der Nebenwirkungen. Im R-Chemo-Arm kam es häufiger zu Grad-3/4-Neutropenien (50% vs. 34%) und febrilen Neutropenien (6% vs. 2%). Dafür kam es im R2-Arm häufiger zu Diarrhöen und kutanen Reaktionen. Die Rate an Sekundärmalignomen war in beiden Therapiearmen nicht unterschiedlich.
Insgesamt war diese Studie, die auf eine Überlegenheit von R2 ausgerichtet war, negativ, jedoch steht nun eine weitere Therapieform in der Erstlinie beim FL zur Verfügung und könnte aufgrund des Toxizitätsprofils bei gewissen Patienten eine Therapie der Wahl, schon in der ersten Linie, sein.

Rolle einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Beim relapsierten FL ist die Rolle einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) nicht vollständig geklärt.7 Es wurde eine Analyse aus einem Register (GELTAMO-Register) mit 155 Patienten präsentiert.8 Es wurde eine „Early treatment failure“-Kohorte („ETFKohorte“) definiert mit Patienten, die nicht einmal eine PR erreichten oder einen Relaps innerhalb von 2 Jahren erlitten. Die Rate des PFS nach 5 Jahren war in der „Non-ETF-Kohorte“ signifikant höher (58 vs. 45%; p=0,016). Aber: Bei ETF-Patienten, die innerhalb eines Jahres transplantiert worden waren (n=55), war die PFS-Rate nach 5 Jahren nicht signifikant geringer (55%). Die 5-Jahres-Überlebensrate bei ETF vs. Non-ETF betrug 77% vs. 70% (p=0,27), damit liegt hier kein signifikanter Unterschied vor. Bei ETF-Patienten, die in einer CR transplantiert wurden, fand sich ein Plateau (PFS und OS) bei 40% nach einer Beobachtungszeit von 12 Jahren.
Diese Daten bestätigen, dass die Hochdosistherapie mit ASCT bei relapsiertem FL eine kurative Therapieoption für manche Patienten darstellen könnte.

Marginalzonenlymphom (MZL)

Die Immunchemotherapie mit Rituximab und Bendamustin (RB) ist bei indolenten Lymphomen eine etablierte Therapieform. Beim FL gibt es ausreichend Evidenz, dass eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (R) alleine im Anschluss an die Immunchemotherapie das PFS verlängert. Beim MZL gab es bisher keine randomisierten Studien bzgl. des Nutzens einer Rituximab-Erhaltungstherapie. Beim EHA-Meeting wurde eine große, multizentrische, randomisierte Studie mit österreichischer Beteiligung zur Erhaltungstherapie beim MZL präsentiert (StiL NHL72008- MAINTAIN)10.
Nach erfolgter Induktionstherapie mit RB wurden 104 Patienten in einen Beobachtungsarm (n=51) und einen R-Erhaltungsarm (n=53) randomisiert. Patienten im R-Erhaltungsarm erhielten R alle 2 Monate für 2 Jahre. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS.
Die Gesamtansprechrate nach Induktionstherapie war mit 91% hoch und bestätigt die gute Wirksamkeit von RB auch beim MZL. Nach einem medianen Followup von 78 Monaten zeigte sich ein statistisch signifikant verlängertes PFS für den R-Erhaltungstherapiearm (HR: 0,33; p=0,0047; Abb. 1). Beim Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied. Es konnten keine unerwarteten Toxizitäten festgestellt werden, insbesondere kam es erfreulicherweise nicht zu der hohen Anzahl an fatalen Infektionen während der R-Erhaltung nach RB wie bei der GALLIUM-Studie. Im Beobachtungsarm verstarben 10 Patienten (20%), im R-Erhaltungsarm 6 (11%). Im Beobachtungsarm erlitten 6 Patienten ein Sekundärmalignom, im R-Erhaltungsarm 1 Patient.
Insgesamt verlängerte eine R-Erhaltungstherapie das PFS, erstmals in einer randomisierten Studie auch beim MZL.

Morbus Waldenström

Beim Morbus Waldenström (Waldenström’s Macroglobulinemia, MW) handelt es sich um eine seltene Entität von indolenten Lymphomen, die durch Symptome der IgM-Paraproteinämie (Hyperviskositätssyndrom) und der Knochenmarksinfiltration (Anämie) gekennzeichnet ist.
In einer Phase-II-Studie wurden vorbehandelte Patienten mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax behandelt.11 Die Gesamtansprechrate betrug 80%, die Major-Response- Rate 53%.
Eine randomisierte Phase-III-Studie verglich eine Therapie mt Ibrutinib/Rituximab mit Placebo/Rituximab.12
Wie zu erwarten war das PFS unter Ibrutinib/Rituximab signifikant verlängert (HR: 0,20; p<0,0001; Abb. 2), auch die Ansprechraten waren signifikant besser in allen genetischen Subgruppen (MYD88- und CXCR4-Mutationsstatus). Weiters kam es zu einer signifikant größeren Reduktion der Paraproteinämie und zu einem Anstieg des Hämoglobinwerts. Die Rate an Pneumonien und Vorhofflimmern war im Ibrutinib/Rituximab- Arm höher, sonst kam es zu keinen unerwarteten Toxizitäten.

Literatur: