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Chirurgische Möglichkeiten im interdisziplinären Therapiekonzept bei kolorektalen Lebermetastasen

<p class="article-intro">Die Prognose von Patienten mit einem metastasierten Darmkrebs hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Dieser medizinische Fortschritt wurde zum einen durch die zunehmenden multimodalen Therapieansätze im Behandlungsverlauf vieler Patienten und zum anderen durch neue zielgerichtete Systemtherapien erreicht. Die Voraussetzung für diesen prognostisch so wichtigen Effekt ist eine regelmäßige, interdisziplinäre Besprechung, um dem Patienten zum richtigen Zeitpunkt die am besten geeignete Therapieoption zukommen zu lassen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Patienten mit kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen sollten am Beginn der Behandlung in einem interdisziplin&auml;ren Tumorboard und unter Beisein eines in der Leberchirurgie erfahrenen Chirurgen besprochen werden.</li> <li>Die angewandten Therapien sollten in regelm&auml;&szlig;igen Abst&auml;nden in einer interdisziplin&auml;ren Konferenz &uuml;berpr&uuml;ft werden und ggf. individuell angepasste Therapiealternativen &uuml;berlegt werden.</li> <li>Resektable Lebermetastasen sollten reseziert werden. Eine neoadjuvante und adjuvante Systemtherapie sollte bei jedem Patienten abgewogen werden.</li> <li>Bei prim&auml;r nicht resektablen Metastasen sollte, falls eine sp&auml;tere Resektion erreichbar, eine Konversionstherapie durchgef&uuml;hrt werden. Bei so erreichter Resektabilit&auml;t sollte die Entfernung erfolgen.</li> <li>Multimodale Therapiekonzepte erm&ouml;glichen auch im metastasierten Stadium der Erkrankung ein deutlich verl&auml;ngertes &Uuml;berleben und sogar eine Heilung.</li> </ul> </div> <h2>Hintergrund</h2> <p>Darmkrebs ist weltweit die zweith&auml;ufigste krebsbedingte Todesursache und umfasst b&ouml;sartige Neubildungen des Dickdarms (Kolon und Rektum). Er stellt in &Ouml;sterreich mit 12 % die dritth&auml;ufigste Krebserkrankung der M&auml;nner und mit 10 % ebenfalls die dritth&auml;ufigste Krebserkrankung der Frauen dar.<sup>1</sup> Der &uuml;berwiegende Anteil (&gt;90 % ) der in &Ouml;sterreich diagnostizierten Karzinome sind Adenokarzinome.<br /> Wie relevant die Leber im Laufe der metastasierten Erkrankung ist, ist unmissverst&auml;ndlich an den epidemiologischen Daten zu erkennen. Sie stellt beim Darmkrebs die h&auml;ufigste Lokalisation f&uuml;r eine Metastasierung dar. Zu einer hepatischen Metastasierung kommt es in ungef&auml;hr 50 % der Darmkrebspatienten,<sup>2</sup> wobei bis zu 25 % der Patienten bei Erstdiagnose Lebermetastasen aufweisen (synchrone Metastasierung) und weitere 25&ndash;30 % im Verlaufe der Erkrankung hepatale Metastasen entwickeln (metachrone Metastasierung), typischerweise innerhalb der ersten beiden Jahre nach initialer Resektion des Primums.<sup>3</sup><br /> Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen haben ohne Behandlung aktuell ein durchschnittliches &Uuml;berleben zwischen 12 und 15 Monaten und ein 5-Jahres-&Uuml;berleben unter 5 % .<sup>3</sup> Unter den neuen und modernen Therapien konnte das mittlere &Uuml;berleben der betroffenen Patienten signifikant gesteigert werden. Es stehen dem Patienten heute verschiedene Therapiemodalit&auml;ten zur Verf&uuml;gung. Die kurative Resektion prim&auml;r resektabler Lebermetastasen ist ein Standardvorgehen und stellt derzeit die einzige Behandlungsmethode mit erwiesenem Langzeit&uuml;berleben dar.<sup>2</sup> Diese Behandlungsform in Kombination mit adjuvanter Systemtherapie erreicht 5-Jahres-&Uuml;berlebensraten zwischen 21 und 51,8 % und 10-Jahres-&Uuml;berlebensraten (und damit Heilung) von 12&ndash;36,6 % .<sup>4</sup></p> <h2>Interdisziplin&auml;re Therapieentscheidung</h2> <p>Der Vorbehandlungszeit kommt eine besondere Bedeutung zu, weil vor Einleitung einer Therapie, wenn immer m&ouml;glich, alle relevanten Informationen zum Patienten vorliegen sollten. Im interdisziplin&auml;ren Tumorboard gilt es dann zu entscheiden, ob Patienten mit prim&auml;r resektablen Lebermetastasen zus&auml;tzlich zur Operation eine perioperative oder adjuvante Chemotherapie erhalten sollen. Prim&auml;r nicht resektable Patienten k&ouml;nnen wiederum eine sog. Konversionschemotherapie erhalten, mit dem Ziel, eine sekund&auml;re Resektabilit&auml;t zu erreichen. Diejenigen Patienten, die aufgrund ihres weit fortgeschrittenen Erkrankungsstadiums nicht f&uuml;r eine Operation vorgesehen sind, sollten im Therapieverlauf bei gutem Ansprechen neuerlich interdisziplin&auml;r besprochen werden, um rechtzeitig zu evaluieren, ob durch eine alternative Therapieform nun eine Tumorfreiheit erreicht werden kann.<br /> Es finden zusehends neben der Chirurgie und Onkologie weitere Therapieoptionen im Behandlungskonzept (multimodal) der metastasierten Erkrankung Eingang. Vor allem interventionelle ablative und stereotaktische Techniken erweitern das Therapiespektrum: z.B. Radiofrequenzablation (RFA), Kryoablation, Mikrowellenablation, irreversible Elektroporation (IRE), transarterielle Chemoembolisation (TACE), Radioembolisation (selektive interne Radiotherapie &ndash; SIRT) und stereotaktische Bestrahlung. Alle erw&auml;hnten Verfahren k&ouml;nnen mit der Chemotherapie und Chirurgie kombiniert werden, um das onkologische Gesamtergebnis zu verbessern. Wurden diese Therapieformen fr&uuml;her fast ausschlie&szlig;lich im palliativen Behandlungskonzept angewendet, so haben sie heute eine deutliche Aufwertung erfahren und werden bereits in kombinierter Anwendung (h&auml;ufig auch intraoperativ) am Beginn der Behandlung verwendet, um Tumorfreiheit zu erreichen.</p> <h2>Chirurgische Therapie</h2> <p>Patienten mit einem metastasierten Darmkrebs jedes Stadiums sollten vor Einleitung jeglicher Therapie in einem interdisziplin&auml;ren Tumorboard vorgestellt und es sollte eine individuelle Behandlungsstrategie festgelegt werden. Die Entscheidung, ob eine kurative Resektion der Lebermetastasen m&ouml;glich ist, sollte von einem in der hepatobili&auml;ren Chirurgie erfahrenen Chirurgen getroffen werden. In regelm&auml;&szlig;igen Abst&auml;nden sollten alle Patienten mit den unterschiedlichsten Therapien ein neuerliches Staging erhalten, um eine potenzielle Leberresektion nicht zu &uuml;bersehen.<br /> Die Operation an der Leber h&auml;ngt jedoch nicht nur von der Resektabilit&auml;t ab, sie ist vielmehr multifaktoriell. Neben der technischen Machbarkeit, die mit der Erfahrung des Chirurgen korreliert, spielt vor allem eine Rolle, ob der Patient aufgrund seiner Komorbidit&auml;ten (Body-Mass- Index = BMI, vorbestehende Lebererkrankung, Langzeitchemotherapie, Alter usw.) grunds&auml;tzlich operationsf&auml;hig ist. Patienten sollten pr&auml;operativ eine Abkl&auml;rung ihrer Syntheseleistung durch eine leberspezifische Funktionsbestimmung wie z.B. Indocyaningr&uuml;n(ICG)-Clearance oder LIMAX<sup>&reg;</sup> erhalten.<sup>5</sup> Wird dabei eine deutlich reduzierte Leberfunktion festgestellt, ist dies eventuell ein Grund, von einer gro&szlig;en Leberoperation Abstand nehmen zu m&uuml;ssen, weil die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion stark ansteigt.<br /> Ebenso muss &uuml;berlegt werden, wie onkologisch sinnvoll eine ausgedehnte Leberresektion ist. Pr&auml;operative Scores wie z.B. der Fong-Score k&ouml;nnen zur Absch&auml;tzung der Prognose von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen herangezogen werden und helfen somit, die onkologische Gesamtsituation des Patienten besser beurteilen zu k&ouml;nnen (wobei es prognostisch entscheidender ist, ob sich alle Herde entfernen lassen, und nicht, wie viele Metastasen vorhanden sind).<sup>6</sup><br /> Das Ziel einer kurativen Leberresektion (R0-Resektion) ist das Erreichen einer vollst&auml;ndigen hepatischen Tumorfreiheit, wobei der fr&uuml;her geforderte Abstand von 1cm des Resektionsrandes zum Tumor keine Bedeutung mehr besitzt. Es zeigen sich gleichwertige onkologische Erfolge unabh&auml;ngig vom Mindestabstand, solange sich der Resektionsrand tumorfrei zeigt.<sup>7</sup></p> <h2>Reihenfolge der Resektion</h2> <p>Eine der derzeit noch ungel&ouml;sten Fragen stellt die Reihenfolge der Resektion von Primum und Metastasen bei synchron in die Leber metastasiertem Darmkrebs dar. Zurzeit rekrutieren einige Leberzentren in ihre prospektiv randomisierten Studien genau zu dieser Fragestellung und die Ergebnisse sind in den n&auml;chsten Monaten zu erwarten. Die eigene Zentrumserfahrung zeigt, dass sich die Dickdarmresektionen der rechtsseitigen Kolonkarzinome ohne erh&ouml;hte Morbidit&auml;t mit Minorleberresektionen (&lt;3 Lebersegmenten) kombinieren lassen. Hingegen sind simultane Eingriffe am Rektum oder linksseitigen Kolon und an der Leber mit einer erh&ouml;hten Wundheilungsst&ouml;rungs-, Komplikations- und Dehiszenzrate verbunden, deshalb hat sich auch das &bdquo;Liver first&ldquo;- Konzept in dieser onkologischen Konstellation durchgesetzt.<sup>8</sup></p> <h2>Ziel: Erreichung von Resektabilit&auml;t</h2> <p>80&ndash;85 % der Patienten mit metastasiertem Darmkrebs sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht resektabel. Somit profitiert nur ein kleiner Prozentsatz (10&ndash; 15 % ) von einer prim&auml;r chirurgischen Behandlung. Das Ziel ist es, die Rate an potenziell resektablen Patienten durch unterschiedliche Therapiema&szlig;nahmen zu erh&ouml;hen. Dies kann einerseits durch die Reduktion des Tumorvolumens (Konversionschemotherapie) oder andererseits durch die Vergr&ouml;&szlig;erung des verbleibenden Lebervolumens (Pfortaderembolisation) erreicht werden. Beide Handlungen f&uuml;hren letztlich zu einer Gesamtresektabilit&auml;t von 25&ndash;40 % (Abb. 1).</p> <p><em>Chemotherapien</em><br /> Mit den effektiven und modernen Chemotherapien ist man zusehends in der Lage, auch bei ausgedehnter bilob&auml;rer Metastasierung eine kurative Leberresektion durchzuf&uuml;hren. Das Ziel dieser Therapie ist eine m&ouml;glichst schnelle Verkleinerung des Tumors, wobei immer bedacht werden muss, dass die durchgef&uuml;hrten systemischen Behandlungen hepatotoxisch wirken. Die Nebenwirkungen erh&ouml;hen die perioperative Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t und deshalb muss bei Verwendung von z.B. Oxaliplatin die sinusoidale Obstruktion und bei Irinotecan die chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) mitber&uuml;cksichtigt werden.9, 10 Ein erh&ouml;hter Grad der Leberzellverfettung erh&ouml;ht die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion. Aufgrund dieser Therapiefolge gilt die Empfehlung, bei &bdquo;borderline&ldquo;-resektablen Patienten bereits nach zweimonatiger Chemotherapie (Konversionstherapie) eine Reevaluierung des Erkrankungsstadiums und bei gutem Ansprechen eine Operation (eventuell in Kombination mit einem lokalablativen Verfahren) durchzuf&uuml;hren.</p> <p><em>Vergr&ouml;&szlig;erung der verbleibenden Restleber</em><br /> Die zweite Anwendung, um die Rate der Resektabilit&auml;t zu erh&ouml;hen, ist die Vergr&ouml;&szlig;erung der verbleibenden Restleber (FLR = &bdquo;future liver remnant&ldquo;). Erscheint der pr&auml;operativ in der Lebervolumetrie (aus CT- oder MRT-Bildmaterial) gemessene verbleibende Teil zu klein, dann ist eine radiologisch-interventionell durchgef&uuml;hrte Embolisation des zum Tumor f&uuml;hrenden Pfortaderastes die Methode der Wahl. Dies induziert eine Hypertrophie des tumorfreien Leberlappens (Abb. 2). Diese Behandlungsweise ist effektiv und sicher und hat eine hohe Erfolgsrate mit einer medianen Hypertrophie von 38 % .<sup>11</sup> Wie gro&szlig; der Anteil des FLR sein muss, um die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion m&ouml;glichst gering zu halten, ist vor allem von der Leber selbst abh&auml;ngig. Ist die Mindestanforderung an die Restlebergr&ouml;&szlig;e bei gesundem Lebergewebe 30 % , so steigt dieser geforderte Anteil bei schlechter Leberfunktion stetig an und muss bei einer CHILD-A-Leberzirrhose mehr als 50 % betragen.<sup>12</sup> Bei &bdquo;borderline&ldquo;-resektablen, oft bilob&auml;ren Tumoren werden zwei- und mehrzeitige Therapieverfahren in Kombination mit Hypertrophieinduktion durch Pfortaderembolisation eingesetzt.<sup>13</sup> Nach Verabreichung einer erfolgreichen Konversionschemotherapie wird zuerst der linke Leberlappen parenchymsparend von Tumorherden befreit und anschlie&szlig;end erfolgt die radiologisch-interventionell durchgef&uuml;hrte Pfortaderembolisation (Abb. 3). Nach ausreichender Hypertrophie (meistens nach 5&ndash;6 Wochen) erfolgt dann die erweiterte Hemihepatektomie rechts und somit der zweizeitige Abschluss der kurativen Resektion.</p> <p><em>ALPPS-Verfahren zur Hypotrophieinduktion</em><br />In den vergangenen Jahren wurde eine weitere erfolgversprechende Methode, insbesondere bei grenzwertig resektablen Tumoren, aus der Kombination von intraoperativer portalven&ouml;ser Ligatur und vollst&auml;ndiger Parenchymdissektion zur Hypertrophieinduktion entwickelt. Das ALPPS-Verfahren (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy) stellt eine Alternative zur portalven&ouml;sen Embolisation dar und ist hocheffizient, allerdings mit einer deutlich erh&ouml;hten Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t, vor allem das Alter stellt einen signifikanten Risikofaktor dar (Abb. 4).<sup>14</sup></p> <p>Trotz adjuvanter systemischer Chemotherapie entwickelt mehr als ein Drittel aller prim&auml;r kurativ resezierten Patienten ein Rezidiv in der Leber. Ist das Rezidiv alleine auf die Leber beschr&auml;nkt, ist eine Reresektion zu &uuml;berlegen. Die Operation stellt nach wie vor eine sichere Therapieoption mit Morbidit&auml;tsraten von 11&ndash;52 % und Mortalit&auml;tsraten von 1 % dar. Die ver&ouml;ffentlichten 3- und 5-Jahres-&Uuml;berlebensraten von 60 % bzw. von &uuml;ber 40 % in einer sicher selektionierten Patientengruppe zeigen zufriedenstellende Ergebnisse.<sup>15</sup></p> <h2>Laparoskopische Leberchirurgie</h2> <p>Die technisch-chirurgischen Innovationen der letzten Jahre in der Leberchirurgie sind vor allem durch die minimal invasiven Methoden erreicht worden. Die Vorteile der &bdquo;Knopflochtechnik&ldquo; sind auch in der laparoskopischen Leberchirurgie beschrieben. Die Patienten ben&ouml;tigen weniger Schmerzmedikation aufgrund reduzierter Schmerzen und der gesamte Krankenhausaufenthalt ist k&uuml;rzer. Das geringere Zugangstrauma sorgt f&uuml;r eine kleinere Anzahl an Wundinfektionen und einen verminderten Blutverlust, was besonders bei Patienten mit Leberzirrhose ins Gewicht f&auml;llt.<sup>16</sup> Die geringeren intraabdominellen Verwachsungen nach minimal invasiven Resektionen erleichtern bzw. erm&ouml;glichen Reeingriffe, welche besonders bei kolorektalen Lebermetastasen von Nutzen sind. Diese Vorteile konnten bei gleichwertigem onkologischem Ergebnis f&uuml;r die Resektionsr&auml;nder, das Gesamt&uuml;berleben und das rezidivfreie &Uuml;berleben beobachtet werden.<sup>17</sup> Die laparoskopische Leberresektion hat in erfahrenen Leberzentren das Niveau der offenen Chirurgie f&uuml;r viele Resektionen erreicht. Die Rekonstruktion von Gef&auml;&szlig;und Gallengangstrukturen oder die Operation von Klatskin-Tumoren wird heute nur in wenigen ausgewiesenen Zentren durchgef&uuml;hrt und befindet sich noch in den Anf&auml;ngen. Meist wird der rekonstruktive Teil der Operation mittels kleiner Laparotomie vervollst&auml;ndigt. Ob dieser Umstand lediglich an der Art der Technik liegt, ist ungewiss und vielleicht wird die computerunterst&uuml;tzte Chirurgie diese L&uuml;cke schlie&szlig;en helfen. Die kommenden Jahre werden es zeigen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s51_abb1+2.jpg" alt="" width="2176" height="816" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s52_abb3+4.jpg" alt="" width="2318" height="930" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Statistik Austria, &Ouml;sterreichisches Krebsregister (Stand: 6. 12. 2017) und Todesursachenstatistik <strong>2</strong> Abdalla EK et al.: Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006; 13(10): 1271-80 <strong>3</strong> Donadon M et al.: New paradigm in the management of liver-only metastases from colorectal cancer. Gastrointestinal Cancer Res 2007; 1(1): 20-7 <strong>4</strong> Abbas S et al.: Ten year-survival after liver resection for colorectal metastases: systematic review meta-analysis. ISRN Oncol 2011; 2011: ID 763245 <strong>5</strong> Kusaka K et al.: Objective evaluation of liver consistency to estimate hepatic fibrosis and functional reserve for hepatectomy. J Am Coll Surg 2000; 191: 47-53 <strong>6</strong> Fong Y et al.: Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230(3): 309-18 <strong>7</strong> Bodingbauer M et al.: Size of surgical margin does not influence recurrence rates after curative liver resection for colorectal liver metastases. Br J Surg 2007; 94(9): 1133-8 <strong>8</strong> Buchs NC et al.: Rectal outcomes after a liver-first treatment of patients with stage IV rectal cancer. Ann Surg Oncol 2015; 22(3): 931-7 <strong>9</strong> Tamandl D et al.: Sinusoidal obstruction syndrome impairs long-term outcome of colorectal liver metastases treated with resection after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol 2011; 18(2): 421-30 <strong>10</strong> Pessaux P et al.: Consequences of chemotherapy on resection of colorectal liver metastases. J Visc Surg 2010; 147(4): 193-201 <strong>11</strong> Van Lienden KP et al.: Portal vein embolization before liver resection: a systematic review. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36(1): 25-34 <strong>12</strong> Schindl MJ et al.: The value of residual liver volume as a predictor of hepatic dysfunction and infection after major liver resection and transplantation. Gut 2005; 54(2): 289-96 <strong>13</strong> Adam R et al.: Two-staged hepatectomy approach for initially unresectable colorectal hepatic metastases. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16(3): 525-36 <strong>14</strong> Schnitzbauer AA et al.: Indicating ALPPS for colorectal liver metastases: a critical analysis of patients in the International ALPPS Registry. Surgery 2018; 164(3): 387-94 <strong>15</strong> Petrowsky H et al.: Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer: a bi-institutional analysis. Ann Surg 2002; 235(6): 863-71 <strong>16</strong> Schiffman SC et al.: Laparoscopic versus open liver resection for metastatic colorectal cancer: a metaanalysis of 610 patients. Surgery 2015; 157(2): 211-22 <strong>17</strong> Ciria R et al.: Comparative short-term benefits of laparoscopic liver resection: 9000 cases and climbing. Ann Surg 2016; 263(4): 761-77</p> <p><br />Weitere Literaturhinweise finden sich beim Verfasser des Textes.</p> </div> </p>
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