Fachthema

Chirurgische Möglichkeiten im interdisziplinären Therapiekonzept bei kolorektalen Lebermetastasen

Jatros, 27.12.2018

Autor:
Assoc. Prof. PD Dr. Martin W. Bodingbauer
Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Chirurgie
Klinische Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, AKH
E-Mail: martin.bodingbauer@meduniwien.ac.at

Onkologie | Gastroenterologie

Die Prognose von Patienten mit einem metastasierten Darmkrebs hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Dieser medizinische Fortschritt wurde zum einen durch die zunehmenden multimodalen Therapieansätze im Behandlungsverlauf vieler Patienten und zum anderen durch neue zielgerichtete Systemtherapien erreicht. Die Voraussetzung für diesen prognostisch so wichtigen Effekt ist eine regelmäßige, interdisziplinäre Besprechung, um dem Patienten zum richtigen Zeitpunkt die am besten geeignete Therapieoption zukommen zu lassen.

Keypoints

  • Patienten mit kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen sollten am Beginn der Behandlung in einem interdisziplinären Tumorboard und unter Beisein eines in der Leberchirurgie erfahrenen Chirurgen besprochen werden.
  • Die angewandten Therapien sollten in regelmäßigen Abständen in einer interdisziplinären Konferenz überprüft werden und ggf. individuell angepasste Therapiealternativen überlegt werden.
  • Resektable Lebermetastasen sollten reseziert werden. Eine neoadjuvante und adjuvante Systemtherapie sollte bei jedem Patienten abgewogen werden.
  • Bei primär nicht resektablen Metastasen sollte, falls eine spätere Resektion erreichbar, eine Konversionstherapie durchgeführt werden. Bei so erreichter Resektabilität sollte die Entfernung erfolgen.
  • Multimodale Therapiekonzepte ermöglichen auch im metastasierten Stadium der Erkrankung ein deutlich verlängertes Überleben und sogar eine Heilung.

Hintergrund

Darmkrebs ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache und umfasst bösartige Neubildungen des Dickdarms (Kolon und Rektum). Er stellt in Österreich mit 12% die dritthäufigste Krebserkrankung der Männer und mit 10% ebenfalls die dritthäufigste Krebserkrankung der Frauen dar.1 Der überwiegende Anteil (>90%) der in Österreich diagnostizierten Karzinome sind Adenokarzinome.
Wie relevant die Leber im Laufe der metastasierten Erkrankung ist, ist unmissverständlich an den epidemiologischen Daten zu erkennen. Sie stellt beim Darmkrebs die häufigste Lokalisation für eine Metastasierung dar. Zu einer hepatischen Metastasierung kommt es in ungefähr 50% der Darmkrebspatienten,2 wobei bis zu 25% der Patienten bei Erstdiagnose Lebermetastasen aufweisen (synchrone Metastasierung) und weitere 25–30% im Verlaufe der Erkrankung hepatale Metastasen entwickeln (metachrone Metastasierung), typischerweise innerhalb der ersten beiden Jahre nach initialer Resektion des Primums.3
Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen haben ohne Behandlung aktuell ein durchschnittliches Überleben zwischen 12 und 15 Monaten und ein 5-Jahres-Überleben unter 5%.3 Unter den neuen und modernen Therapien konnte das mittlere Überleben der betroffenen Patienten signifikant gesteigert werden. Es stehen dem Patienten heute verschiedene Therapiemodalitäten zur Verfügung. Die kurative Resektion primär resektabler Lebermetastasen ist ein Standardvorgehen und stellt derzeit die einzige Behandlungsmethode mit erwiesenem Langzeitüberleben dar.2 Diese Behandlungsform in Kombination mit adjuvanter Systemtherapie erreicht 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 21 und 51,8% und 10-Jahres-Überlebensraten (und damit Heilung) von 12–36,6%.4

Interdisziplinäre Therapieentscheidung

Der Vorbehandlungszeit kommt eine besondere Bedeutung zu, weil vor Einleitung einer Therapie, wenn immer möglich, alle relevanten Informationen zum Patienten vorliegen sollten. Im interdisziplinären Tumorboard gilt es dann zu entscheiden, ob Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen zusätzlich zur Operation eine perioperative oder adjuvante Chemotherapie erhalten sollen. Primär nicht resektable Patienten können wiederum eine sog. Konversionschemotherapie erhalten, mit dem Ziel, eine sekundäre Resektabilität zu erreichen. Diejenigen Patienten, die aufgrund ihres weit fortgeschrittenen Erkrankungsstadiums nicht für eine Operation vorgesehen sind, sollten im Therapieverlauf bei gutem Ansprechen neuerlich interdisziplinär besprochen werden, um rechtzeitig zu evaluieren, ob durch eine alternative Therapieform nun eine Tumorfreiheit erreicht werden kann.
Es finden zusehends neben der Chirurgie und Onkologie weitere Therapieoptionen im Behandlungskonzept (multimodal) der metastasierten Erkrankung Eingang. Vor allem interventionelle ablative und stereotaktische Techniken erweitern das Therapiespektrum: z.B. Radiofrequenzablation (RFA), Kryoablation, Mikrowellenablation, irreversible Elektroporation (IRE), transarterielle Chemoembolisation (TACE), Radioembolisation (selektive interne Radiotherapie – SIRT) und stereotaktische Bestrahlung. Alle erwähnten Verfahren können mit der Chemotherapie und Chirurgie kombiniert werden, um das onkologische Gesamtergebnis zu verbessern. Wurden diese Therapieformen früher fast ausschließlich im palliativen Behandlungskonzept angewendet, so haben sie heute eine deutliche Aufwertung erfahren und werden bereits in kombinierter Anwendung (häufig auch intraoperativ) am Beginn der Behandlung verwendet, um Tumorfreiheit zu erreichen.

Chirurgische Therapie

Patienten mit einem metastasierten Darmkrebs jedes Stadiums sollten vor Einleitung jeglicher Therapie in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt und es sollte eine individuelle Behandlungsstrategie festgelegt werden. Die Entscheidung, ob eine kurative Resektion der Lebermetastasen möglich ist, sollte von einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen getroffen werden. In regelmäßigen Abständen sollten alle Patienten mit den unterschiedlichsten Therapien ein neuerliches Staging erhalten, um eine potenzielle Leberresektion nicht zu übersehen.
Die Operation an der Leber hängt jedoch nicht nur von der Resektabilität ab, sie ist vielmehr multifaktoriell. Neben der technischen Machbarkeit, die mit der Erfahrung des Chirurgen korreliert, spielt vor allem eine Rolle, ob der Patient aufgrund seiner Komorbiditäten (Body-Mass- Index = BMI, vorbestehende Lebererkrankung, Langzeitchemotherapie, Alter usw.) grundsätzlich operationsfähig ist. Patienten sollten präoperativ eine Abklärung ihrer Syntheseleistung durch eine leberspezifische Funktionsbestimmung wie z.B. Indocyaningrün(ICG)-Clearance oder LIMAX® erhalten.5 Wird dabei eine deutlich reduzierte Leberfunktion festgestellt, ist dies eventuell ein Grund, von einer großen Leberoperation Abstand nehmen zu müssen, weil die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion stark ansteigt.
Ebenso muss überlegt werden, wie onkologisch sinnvoll eine ausgedehnte Leberresektion ist. Präoperative Scores wie z.B. der Fong-Score können zur Abschätzung der Prognose von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen herangezogen werden und helfen somit, die onkologische Gesamtsituation des Patienten besser beurteilen zu können (wobei es prognostisch entscheidender ist, ob sich alle Herde entfernen lassen, und nicht, wie viele Metastasen vorhanden sind).6
Das Ziel einer kurativen Leberresektion (R0-Resektion) ist das Erreichen einer vollständigen hepatischen Tumorfreiheit, wobei der früher geforderte Abstand von 1cm des Resektionsrandes zum Tumor keine Bedeutung mehr besitzt. Es zeigen sich gleichwertige onkologische Erfolge unabhängig vom Mindestabstand, solange sich der Resektionsrand tumorfrei zeigt.7

Reihenfolge der Resektion

Eine der derzeit noch ungelösten Fragen stellt die Reihenfolge der Resektion von Primum und Metastasen bei synchron in die Leber metastasiertem Darmkrebs dar. Zurzeit rekrutieren einige Leberzentren in ihre prospektiv randomisierten Studien genau zu dieser Fragestellung und die Ergebnisse sind in den nächsten Monaten zu erwarten. Die eigene Zentrumserfahrung zeigt, dass sich die Dickdarmresektionen der rechtsseitigen Kolonkarzinome ohne erhöhte Morbidität mit Minorleberresektionen (<3 Lebersegmenten) kombinieren lassen. Hingegen sind simultane Eingriffe am Rektum oder linksseitigen Kolon und an der Leber mit einer erhöhten Wundheilungsstörungs-, Komplikations- und Dehiszenzrate verbunden, deshalb hat sich auch das „Liver first“- Konzept in dieser onkologischen Konstellation durchgesetzt.8

Ziel: Erreichung von Resektabilität

80–85% der Patienten mit metastasiertem Darmkrebs sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht resektabel. Somit profitiert nur ein kleiner Prozentsatz (10– 15%) von einer primär chirurgischen Behandlung. Das Ziel ist es, die Rate an potenziell resektablen Patienten durch unterschiedliche Therapiemaßnahmen zu erhöhen. Dies kann einerseits durch die Reduktion des Tumorvolumens (Konversionschemotherapie) oder andererseits durch die Vergrößerung des verbleibenden Lebervolumens (Pfortaderembolisation) erreicht werden. Beide Handlungen führen letztlich zu einer Gesamtresektabilität von 25–40% (Abb. 1).

Chemotherapien
Mit den effektiven und modernen Chemotherapien ist man zusehends in der Lage, auch bei ausgedehnter bilobärer Metastasierung eine kurative Leberresektion durchzuführen. Das Ziel dieser Therapie ist eine möglichst schnelle Verkleinerung des Tumors, wobei immer bedacht werden muss, dass die durchgeführten systemischen Behandlungen hepatotoxisch wirken. Die Nebenwirkungen erhöhen die perioperative Morbidität und Mortalität und deshalb muss bei Verwendung von z.B. Oxaliplatin die sinusoidale Obstruktion und bei Irinotecan die chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) mitberücksichtigt werden.9, 10 Ein erhöhter Grad der Leberzellverfettung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion. Aufgrund dieser Therapiefolge gilt die Empfehlung, bei „borderline“-resektablen Patienten bereits nach zweimonatiger Chemotherapie (Konversionstherapie) eine Reevaluierung des Erkrankungsstadiums und bei gutem Ansprechen eine Operation (eventuell in Kombination mit einem lokalablativen Verfahren) durchzuführen.

Vergrößerung der verbleibenden Restleber
Die zweite Anwendung, um die Rate der Resektabilität zu erhöhen, ist die Vergrößerung der verbleibenden Restleber (FLR = „future liver remnant“). Erscheint der präoperativ in der Lebervolumetrie (aus CT- oder MRT-Bildmaterial) gemessene verbleibende Teil zu klein, dann ist eine radiologisch-interventionell durchgeführte Embolisation des zum Tumor führenden Pfortaderastes die Methode der Wahl. Dies induziert eine Hypertrophie des tumorfreien Leberlappens (Abb. 2). Diese Behandlungsweise ist effektiv und sicher und hat eine hohe Erfolgsrate mit einer medianen Hypertrophie von 38%.11 Wie groß der Anteil des FLR sein muss, um die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Leberdysfunktion möglichst gering zu halten, ist vor allem von der Leber selbst abhängig. Ist die Mindestanforderung an die Restlebergröße bei gesundem Lebergewebe 30%, so steigt dieser geforderte Anteil bei schlechter Leberfunktion stetig an und muss bei einer CHILD-A-Leberzirrhose mehr als 50% betragen.12 Bei „borderline“-resektablen, oft bilobären Tumoren werden zwei- und mehrzeitige Therapieverfahren in Kombination mit Hypertrophieinduktion durch Pfortaderembolisation eingesetzt.13 Nach Verabreichung einer erfolgreichen Konversionschemotherapie wird zuerst der linke Leberlappen parenchymsparend von Tumorherden befreit und anschließend erfolgt die radiologisch-interventionell durchgeführte Pfortaderembolisation (Abb. 3). Nach ausreichender Hypertrophie (meistens nach 5–6 Wochen) erfolgt dann die erweiterte Hemihepatektomie rechts und somit der zweizeitige Abschluss der kurativen Resektion.

ALPPS-Verfahren zur Hypotrophieinduktion
In den vergangenen Jahren wurde eine weitere erfolgversprechende Methode, insbesondere bei grenzwertig resektablen Tumoren, aus der Kombination von intraoperativer portalvenöser Ligatur und vollständiger Parenchymdissektion zur Hypertrophieinduktion entwickelt. Das ALPPS-Verfahren (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy) stellt eine Alternative zur portalvenösen Embolisation dar und ist hocheffizient, allerdings mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität, vor allem das Alter stellt einen signifikanten Risikofaktor dar (Abb. 4).14

Trotz adjuvanter systemischer Chemotherapie entwickelt mehr als ein Drittel aller primär kurativ resezierten Patienten ein Rezidiv in der Leber. Ist das Rezidiv alleine auf die Leber beschränkt, ist eine Reresektion zu überlegen. Die Operation stellt nach wie vor eine sichere Therapieoption mit Morbiditätsraten von 11–52% und Mortalitätsraten von 1% dar. Die veröffentlichten 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 60% bzw. von über 40% in einer sicher selektionierten Patientengruppe zeigen zufriedenstellende Ergebnisse.15

Laparoskopische Leberchirurgie

Die technisch-chirurgischen Innovationen der letzten Jahre in der Leberchirurgie sind vor allem durch die minimal invasiven Methoden erreicht worden. Die Vorteile der „Knopflochtechnik“ sind auch in der laparoskopischen Leberchirurgie beschrieben. Die Patienten benötigen weniger Schmerzmedikation aufgrund reduzierter Schmerzen und der gesamte Krankenhausaufenthalt ist kürzer. Das geringere Zugangstrauma sorgt für eine kleinere Anzahl an Wundinfektionen und einen verminderten Blutverlust, was besonders bei Patienten mit Leberzirrhose ins Gewicht fällt.16 Die geringeren intraabdominellen Verwachsungen nach minimal invasiven Resektionen erleichtern bzw. ermöglichen Reeingriffe, welche besonders bei kolorektalen Lebermetastasen von Nutzen sind. Diese Vorteile konnten bei gleichwertigem onkologischem Ergebnis für die Resektionsränder, das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben beobachtet werden.17 Die laparoskopische Leberresektion hat in erfahrenen Leberzentren das Niveau der offenen Chirurgie für viele Resektionen erreicht. Die Rekonstruktion von Gefäßund Gallengangstrukturen oder die Operation von Klatskin-Tumoren wird heute nur in wenigen ausgewiesenen Zentren durchgeführt und befindet sich noch in den Anfängen. Meist wird der rekonstruktive Teil der Operation mittels kleiner Laparotomie vervollständigt. Ob dieser Umstand lediglich an der Art der Technik liegt, ist ungewiss und vielleicht wird die computerunterstützte Chirurgie diese Lücke schließen helfen. Die kommenden Jahre werden es zeigen.

Literatur: