Fachthema

Der Stellenwert der Radiotherapie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom

Leading Opinions, 11.02.2019

Autor:
Prof. Dr. med. Daniel R. Zwahlen, MBA
Co-Präsident SASRO
Department Institute
Radio-Onkologie
Kantonsspital Graubünden, Chur
E-Mail: daniel.zwahlen@ksgr.ch
Autor:
PD Dr. med. (A) Guenther Gruber
Co-Präsident SASRO
Institut für Radiotherapie, Klinik Hirslanden, Zürich
E-Mail: guenther.gruber@hirslanden.ch

Onkologie | Urologie & Andrologie

Die Radiatio konnte im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte bei verschiedenen Tumorentitäten einen Organerhalt gewährleisten. Einige Beispiele sind das Mamma-, das Larynx- oder das Analkarzinom. Lässt die Radiotherapie ein organerhaltendes Vorgehen auch beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom zu? Dieser Beitrag soll eine kurze Übersicht über die aktuelle Evidenz zu diesem Thema geben.

Keypoints

  • Die Radio-Chemotherapie ermöglicht bei mehr als 70% der selektionierten Patienten einen langfristigen Harnblasenerhalt bei mit der Operation vergleichbarer Tumorkontrolle.
  • Dieser Therapieansatz ist eine valable Alternative zur radikalen Zystektomie, insbesondere für Patienten, die eine Organerhaltung wünschen oder nicht für die Operation qualifizieren.
  • Eine entsprechende Diskussion sollte interdisziplinär unter Einbezug der entsprechenden Fachexperten geführt werden.
  • Es braucht weitere Anstrengungen, um die Patientenselektion und die Therapieeffektivität zu optimieren.

Pro Jahr erkranken in der Schweiz rund 1190 Personen an Harnblasenkrebs, circa 550 sterben daran.1 In rund drei Viertel der Fälle ist die Harnblasenmuskulatur nicht betroffen und die Therapie der Wahl ist die vollständige transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT), oft gefolgt von einer Instillation eines Chemotherapeutikums oder eines Immunmodulators (Bacillus Calmette-Guerin, BCG). Bei aggressiven Formen oder wenn vor allem die Muskulatur infiltriert ist, gilt dieser Therapieansatz aber als unzureichend. Die Zystektomie (in der Regel nach neoadjuvanter Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie) wird als Goldstandard in der Lokaltherapie angesehen. In den letzten Jahren mehren sich aber Berichte, welche den Organerhalt propagieren. Dies gelingt in einem hohen Prozentsatz (>70%) mittels eines multimodalen Therapieansatzes. Zum Einsatz kommt eine perkutane Radiotherapie kombiniert mit Chemotherapie als Radiosensitizer. Die Zystektomie wird in Reserve gehalten, sie erfolgt als Salvage bei ungenügendem Therapieansprechen.

Was wissen wir von grossen Datenbankanalysen?

Es gibt keine prospektiv randomisierte Studie (der SPARE-Trial musste vorzeitig abgebrochen werden), welche die radikale Zystektomie mit einem multimodalen organerhaltenden Therapiekonzept verglichen hat. Zwei retrospektive Analysen, welche Daten der National Cancer Database (NCD) der USA benutzten, zeigten einen Überlebensvorteil durch die Zystektomie.2, 3 In diesen Analysen wurde aber der Performance-Status – ein etablierter Prognosefaktor! – nicht berücksichtigt, weshalb ein Bias zugunsten der Operation zu vermuten ist (Patienten, welche für eine Operation nicht fit genug erschienen, wurden nicht chirurgisch therapiert). Wenn man den Allgemeinzustand mitberücksichtigt, waren sowohl krankheitsspezifisches Überleben als auch Gesamtüberleben bei Operation und organerhaltendem Vorgehen vergleichbar.4 Unter diesem Gesichtspunkt wurde die NCD nochmals analysiert.5 Insgesamt wurden 7322 Patienten mit Blasenkarzinom im Stadium II–IV M0 mit Zystektomie/Chemotherapie (n=5664) oder definitiver Radio-/Chemotherapie (n=1658) behandelt. Operierte Patienten waren signifikant jünger und gemäss Charlson/Deyo-Comorbidity-Score auch gesünder. Es mag deshalb nicht verwundern, dass das Gesamtüberleben der operierten Patienten länger war. Nach umfangreicher Propensity-Score-Matched-Pair- Analyse war das Gesamtüberleben aber vergleichbar (nach 5 Jahren: 41,0% vs. 40,1%; p=0,5). Erwähnenswert ist, dass fast 30% der Patienten mit Zystektomie postoperativ ein höheres Stadium aufwiesen. Diese Diskordanz zwischen klinischem und pathologischem Stadium und das Problem des Selektionsbias machen einen direkten Vergleich zwischen Zystektomie und trimodaler organerhaltender Therapie unmöglich.

Datenlage aus prospektiven Serien

Die grösste Serie bzgl. Organerhaltung mittels kombinierter Radio-Chemotherapie wurde vom Massachusetts General Hospital publiziert.6 Zwischen 1986 und 2013 wurden 475 Patienten nach TURBT innerhalb von neun prospektiven Protokollen (oder analog dazu) einer Radio-Chemotherapie unterzogen. Bei fehlender Komplettremission erfolgte die Salvage-Zystektomie. Für den Behandlungszeitraum 2005–2013 betrug die Rate des krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebens 84% und ist damit vergleichbar mit Daten der radikalen Zystektomie. Eine Salvage-Zystektomie innert 5 Jahren musste lediglich in 16% der Fälle vorgenommen werden. Diese Ergebnisse bestätigen Daten aus Erlangen7 und gepoolte Daten aus RTOG-Studien.8

Organerhalt: falls ja, um welchen Preis?

Grundsätzlich muss bei einer Bestrahlung zwischen Akut- (Entzündung) und Spättoxizität (Vernarbung) unterschieden werden. Während Entzündungsreaktionen während der Therapie selten schwer und in der Regel passager sind, können sich Langzeittoxizitäten erst im Laufe von Monaten oder Jahren entwickeln und dauerhaft sein. Generell haben Nebenwirkungen durch den Einsatz intensitätsmodulierter und bildgeführter Bestrahlungstechniken abgenommen. In der oben erwähnten Studie6 kam es bei 475 Patienten zu 6 behandlungsbedingten Todesfällen (5 hämatologisch/infektiös; 1 Herzstillstand nach Salvage-Zystektomie). Zudem musste ein Patient aufgrund einer radiogenen Zystitis mit persistierender Hämaturie zystektomiert werden. Weitere Daten bestätigen eine gute Blasenfunktion und den Erhalt der Sexualität.9, 10 Ausserdem legt eine neuere Studie nahe, dass Patienten mit Organerhaltung eine bessere Langzeit-Lebensqualität aufweisen als nach Zystektomie.11

Therapierichtlinien und Empfehlungen

Gemäss Behandlungsrichtlinie der NCCN12 (Version 1.2019) stellt die Radiotherapie im multimodalen Therapiekonzept eine valable Alternative zur Zystektomie dar. Wichtig bei diesem Konzept ist die Reevaluation des Tumoransprechens: Gemäss NCCN-Richtlinie wird dies nach zwei bis drei Monaten empfohlen. Sollte noch Resttumor gefunden werden, ist die Salvage-Zystektomie angezeigt. Bei lediglich Tis, Ta oder T1 im Re-Staging wird die intravesikale BCG-Applikation als Alternative zur Salvage-Zystekomie angesehen.12 Bei Patienten, welche nicht für eine Operation qualifizieren, sollte ohnehin die Möglichkeit der kombinierten Radio-Chemotherapie (oder ggf. der alleinigen Radiotherapie bei Kontraindikation zur Chemotherapie) erwogen werden. Ähnlich äussert sich die ESMO zum Einsatz der Radiotherapie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom.13 Zudem kann die Radiatio als Palliativmassnahme indiziert sein. Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt, dass den Patienten mit einem radikalen Therapieansatz sowohl die Zystektomie als auch die Radiotherapie kombiniert mit einem Radiosensitizer zur Wahl gestellt und dass die Entscheidung nach Diskussion mit den jeweiligen Fachpersonen (Operateur, Radioonkologe, Pflegefachperson) gefällt werden soll.14 Die perkutane Radiotherapie sollte idealerweise intensitätsmoduliert und bildgeführt erfolgen: Die angestrebte Gesamtdosis beträgt ca. 55–65 Gray, was einer Gesamtbehandlungszeit von rund 6–7 Wochen entspricht.

Bei welchen Patienten ist der Blasenerhalt am wahrscheinlichsten?

Klinische Kriterien können helfen: Frühere Tumorstadien, eine makroskopisch komplette TURBT, das Fehlen einer assoziierten CIS-Komponente sowie einer Ureterobstruktion und eine adäquate Blasenkapazität/- funktion sind prognostisch günstig dafür, dass die Harnblase durch eine kombinierte Radio-Chemotherapie erhalten werden kann.13

Wie kann der Effekt der Radiotherapie gesteigert werden?

Nur Patienten mit Komplettremission nach kombinierter Radio-Chemotherapie haben eine günstige Prognose für einen zufriedenstellenden Organerhalt. Deshalb ist die Etablierung von Biomarkern, welche eine Komplettremission voraussagen können, von enormer Bedeutung. Die Datenlage ist in einer aktuellen Übersichtsarbeit zusammengefasst.15 Der Proliferationsmarker Ki-67 oder auch erbB2 scheinen diesbezüglich von Bedeutung zu sein. Als Beispiel für einen kombinierten Therapieansatz darf Trastuzumab erwähnt werden. Zudem laufen multiple Studien, in denen die simultane Gabe von Checkpoint-Inhibitoren evaluiert wird. Der Einschluss einer neoadjuvanten, adjuvanten oder mit der Radiotherapie kombinierten Immuntherapie in das organerhaltende Behandlungskonzept wird in laufenden klinischen Studien getestet (Übersicht in Aragon-Ching JB et al.).16 Radioonkologisch interessant ist die Frage, ob durch eine simultane Hyperthermie (Erwärmung der zu bestrahlenden Region ist eine bekannte radiosensibilisierende Massnahme!) die Effektivität der Bestrahlung beim Blasenkarzinom gesteigert werden kann.17 Ein klinisches Forschungsprojekt wurde auch in der Schweiz initiiert. Eine erste Auswertung an 20 Patienten zeigt nach 3 Jahren eine Rate an Harnblasenerhalt von 86%.18 Weitere Ergebnisse müssen abgewartet werden, bevor einer dieser Therapieansätze in die klinische Routine übernommen werden kann.

Literatur: