Thema

Update zur Epidemiologie diffuser Gliome

Jatros, 27.12.2018

Autor:
Dr. Thomas Rötzer
Klinisches Institut für Neurologie
Medizinische Universität Wien
E-Mail: thomas.roetzer@meduniwien.ac.at
Autor:
Dr. Adelheid Wöhrer
E-Mail: adelheid.woehrer@meduniwien.ac.at

Onkologie | Neurologie

Diffuse Gliome zählen zu den seltenen Krebserkrankungen mit wenigen bislang bekannten Risikofaktoren. Dieser Beitrag gibt einen aktuellen epidemiologischen Abriss zur Erkrankung und beleuchtet die Hintergründe, die zu einer Adaptierung der WHO-Diagnoserichtlinien geführt haben, sowie deren konkrete Auswirkungen für Neuropathologen (Testung molekularer Marker) und auf Krebsregister (standardisiertes Erfassen dieser molekularen Marker).

Diffuses Gliom, eine seltene Erkrankung mit schwerwiegenden Folgen

In Österreich erkranken jedes Jahr etwa 600 Personen an einem diffusen Gliom.1 Das entspricht etwa einem Viertel aller Hirntumorpatienten und einem Vierhundertstel aller Krebspatienten. Während das Krankheitsaufkommen in Europa und Nordamerika praktisch ident ist, findet sich eine deutlich geringere Inzidenz in Teilen Asiens und Afrikas.2 Diese Unterschiede könnten durchaus auf ethnische Unterschiede in der Prädisposition hinweisen, sind bislang jedoch kaum systematisch untersucht. Das diffuse Gliom ist eine heterogene Erkrankung, die sich aus mehreren histologischen und molekularen Subtypen zusammensetzt.3 Mit etwa 50% ist das Glioblastom, WHO-Grad IV, dabei der häufigste Subtyp, der im Gegensatz zu niedriggradigen Gliomen, WHO Grad II & III, bevorzugt im höheren Erwachsenenalter (~65–70 Jahre) auftritt.1 Mit einem mittleren Überleben von nur 11 Monaten ist die Prognose für Betroffene besonders ungünstig (Roetzer et al., unpublished ABTR research data set). Dennoch sehen wir in den letzten Jahren eine schrittweise Zunahme des Überlebens in der allgemeinen Bevölkerung, die einem verbesserten Patientenmanagement mit Innovationen in Neurochirurgie und Diagnostik sowie Strahlen- und Chemotherapie zuzuschreiben ist (Abb. 1).4 Trotz allem sterben Gliompatienten im Durchschnitt 20–25 Jahre zu früh; das bedeutet für die Gesellschaft einen höheren Verlust in sozialer und ökonomischer Hinsicht als durch die meisten anderen Krebserkrankungen.5 Nicht zuletzt deshalb konzentrierte sich die Forschung in den letzten Jahrzehnten intensiv darauf, potenzielle Ursachen zu identifizieren, um langfristig das Entstehen der Erkrankung verhindern zu können.

Wenige bislang bekannte Risikofaktoren erklären nur einen Bruchteil der Fälle

Ionisierende Strahlung vorwiegend therapeutischer Natur zählt zu den am längsten bekannten und in unabhängigen Studien gegenbestätigten Risikofaktoren.6 Betroffene entwickeln meist mit einer Latenz von 5–10 Jahren Zweittumoren wie diffuse Gliome oder Meningeome. Entscheidend ist dabei nicht nur die Strahlendosis, sondern auch das Alter der Betroffenen; je höher die Dosis und je jünger die Patienten, umso höher das Risiko für einen Zweittumor.7, 8 Neben ionisierender Strahlung zählen auch seltene, autosomal rezessiv vererbte Tumorsyndrome wie Neurofibromatose (NF1- oder NF2-Gen), tuberöse Sklerose (TSC1, TSC2) oder das Li-Fraumeni-Syndrom (TP53) zu den etablierten Risikofaktoren.3 Im Erwachsenenalter sind allerdings nur ~1% aller diffusen Gliome auf ein derartiges Syndrom zurückzuführen. Mit knapp 5% etwas häufiger sind familiäre Gliomfälle (definiert als zwei oder mehr Betroffene pro Familie).9 Genetische Untersuchungen dieser Familien konnten zeigen, dass Verwandte ersten Grades ein doppelt so hohes Risiko aufweisen, ebenfalls an einem Gliom zu erkranken.10, 11 Während die vererbten Mutationen interessanterweise spezifisch für die jeweiligen Familien sein dürften, neigen Patienten innerhalb einer Familie dazu, Tumoren desselben Subtyps zu entwickeln.12 2017 wurde zudem eine der bis dato größten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zum genetischen Risiko bei sporadischen Gliomen publiziert.13 Mithilfe beeindruckender 12 496 Fälle und 18 190 Kontrollen konnten dreizehn neue „Risikogene“ für Glioblastome und niedriggradige Gliome gefunden werden, die allesamt mit einem jeweils gering erhöhten Risiko einhergehen (Odds-Ratios, OR, meist zwischen 1,1 und 1,5). Umgekehrt führen Allergien und atopische Erkrankungen zu einem etwas verminderten Risiko (OR 0,7).14
Zu den nach wie vor kontroversiell diskutierten Risikofaktoren zählen nicht ionisierende Strahlen durch Mobiltelefone. Während die größte Fall-Kontroll-Studie (Interphone) hier ein gering erhöhtes Risiko nach einem kumulativen Gebrauch von über 1500h aufzeigte,15, 16 blieben prospektive Kohortenstudien bisweilen negativ.17 Auch epidemiologische Beobachtungen aus mehreren Ländern konnten bis dato keinen Anstieg der Zahl von Tumoren wie Vestibularis-Schwannomen oder temporal gelegenen Gliomen nachweisen.18

Groß angelegte genetische Tumorstudien untermauern molekulare Subtypisierung

Im Jahr 2015 wurden die Ergebnisse zweier umfangreicher genetisch-epidemiologischer Studien zeitgleich im renommierten „New England Journal of Medicine“ publiziert: einerseits das „The Cancer Genome Atlas“-Projekt zu niedriggradigen Gliomen19 und andererseits die kombinierten Fallserien der University of California, San Francisco, sowie der Mayo Clinic, Rochester.20 Beide Studien zusammen untersuchten weit über 1000 diffuse Gliome und kamen unabhängig voneinander zu demselben Ergebnis: Im Vergleich zu einer histologisch basierten Klassifikation erlauben molekulare Marker eine Subtypisierung in noch homogenere Krankheitsgruppen, die wiederum eine bessere Prognoseabschätzung erlauben.

2016 Update der WHO-Hirntumor-Klassifikation

Seit der ersten Ausgabe im Jahr 1979 basierte die WHO-Klassifikation der Hirntumoren auf einer rein histologischen Klassifikation der Tumortypen. Zu den wichtigsten Merkmalen zählten dabei die histologische Ähnlichkeit des Tumors zu nicht neoplastischem Gewebe, der Grad der Dedifferenzierung der Tumorzellen und die Zellteilungsaktivität. Mit diesem histologischen Grundprinzip wurde nun im Rahmen des 2016er-Updates zur 4. Edition gebrochen.3 Nicht zuletzt aufgrund der geballten Evidenz der oben genannten Studien werden jetzt molekulare Marker verstärkt in den diagnostischen Prozess integriert. Im Detail wurden drei molekulare Marker, i.e. Mutationen im IDH1/2-Gen, Deletionen der Chromosomenarme 1p und 19q sowie Mutationen im Histon Protein H3K27, in die Diagnostik der diffusen Gliome aufgenommen. Zusammen mit dem histologischen Phänotyp ergibt sich daraus ein eleganter diagnostischer Algorithmus, der zu „integrierten“ Diagnosen führt (Abb. 2). Insbesondere in der komplexen Abgrenzung astrozytärer von oligodendroglialen Tumoren bedeutet die neue Klassifikation einen großen Schritt vorwärts. Im Gegensatz zu früher ist es nun deutlich präziser möglich, Gliome eindeutig der einen oder der anderen Kategorie zuzuweisen. Für die Betroffenen handelt es sich dabei um eine entscheidende Fragestellung, da sich die Prognose der beiden Subtypen um mehrere Jahre voneinander unterscheidet (günstigere Prognose für Patienten mit Oligodendrogliomen).

Unmittelbare Auswirkungen für Neuropathologen und auf Krebsregister

Gerade wenn es um Änderungen diagnostischer Kriterien geht, sind (Neuro-) Pathologen naturgemäß unmittelbar gefordert. Das aktuelle Update der WHOKlassifikation und die sich daraus ergebende Notwendigkeit der molekularen Testung stellen allerdings eine besondere Herausforderung dar, die sich für Häuser mit geringerer Fallzahl oder anderer Schwerpunktsetzung als Hürde entpuppt. Noch unveröffentlichte Daten einer Querschnittserhebung an österreichischen Diagnosezentren zeigen eine verzögerte, jedoch kontinuierlich steigende Zunahme der molekularen Testungen nach Erscheinen der neuen Richtlinien (Bandke D. et al., unpublished data). Das Endergebnis wird zeigen, inwieweit der neue diagnostische Standard bereits in allen Diagnosezentren erfolgreich umgesetzt werden konnte. Die innerösterreichischen Herausforderungen spiegeln die internationale Situation wider. Ein Survey von 130 Kollegen aus 40 Ländern unterstreicht zwar einerseits die klinische Relevanz, die der Markertestung zugeschrieben wird, zeigt andererseits jedoch eine Reihe ungelöster Probleme auf, wie etwa fehlende Guidelines zur Testmethode bzw. Interpretation des Testergebnisses, fehlende Ringversuche zwischen den Labors, ungenügend untersuchte analytische Test-Performance oder auch fehlende finanzielle Ressourcen zur Implementierung.21
Dass nicht nur Neuropathologen gefordert sind, sondern auch Krebsregister an sich, zeigt eine rezente Studie aus den USA.22 Anhand von Krebsregisterdaten konnte dort gezeigt werden, dass etwa der WHO-Grad (als Teil der Diagnose) in nur 60% der Fälle korrekt registriert wird. Andere molekulare Marker wie die 1p19q- Kodeletion werden dabei noch deutlich seltener standardmäßig erhoben (in weniger als 5% der Fälle). Der Handlungsbedarf ist hier also enorm, und das betrifft nicht nur die USA, sondern auch Länder wie Österreich, die über ein eigenes Hirntumorregister verfügen. Denn nur wenn aktuelle Diagnosen und Hirntumor-spezifische Marker prospektiv möglichst lückenlos erfasst werden, können zukünftig verlässliche Aussagen zu Krankheitsaufkommen und Überleben getätigt werden.

Zusammenfassung

Diffuse Gliome zählen zu den seltenen Krebserkrankungen, die jedoch zu mehr „verlorenen Lebensjahren“ beitragen als alle anderen Tumore. Zu den bekannten Risikofaktoren zählen ionisierende Strahlen und genetische Faktoren, die insgesamt jedoch nur einen kleinen Prozentsatz aller Fälle erklären. Im Bereich der genetischen Tumorepidemiologie konnten groß angelegte Studien einen Durchbruch erzielen, der dazu geführt hat, dass molekulare Marker wie die IDH-Mutation und die 1p19q-Kodeletion in die WHOKlassifikation aufgenommen wurden. Durch eine Kombination von histologischem Phänotyp und Genotyp kann jetzt noch gezielter zwischen den jeweiligen Gliomsubtypen unterschieden werden, wodurch eine verbesserte Prognoseabschätzung erlaubt wird. Die neue WHOKlassifikation und die sich daraus ergebende Notwendigkeit der molekularen Testung birgt jedoch auch große Herausforderungen, insbesondere für Neuropathologen und Krebsregister.

Literatur: