Fachthema

Kleine und grosse Schritte verbessern fortlaufend die Therapie des Mammakarzinoms

Leading Opinions, 11.02.2019

Bericht:
Dr. med. Thomas Ferber
Quelle:
Expertenmeeting im Rahmen des SABCS, «Schweizer Expertinnen und Experten diskutieren Highlights vom SABCS», 6. Dezember 2018, San Antonio, Texas

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Das diesjährige SABCS stand gemäss Prof. Dr. med. Roger von Moos, Chur, unter dem Motto «Less is more and something more is better». Unter diesem Aspekt diskutierten vier Schweizer Expertinnen und Experten einige der wichtigsten am SABCS vorgestellten Arbeiten. Der vorliegende Bericht wird noch durch weitere Studien ergänzt, die dabei nicht direkt diskutiert wurden.

© Dr. Thomas Ferber
Andreas Müller, Winterthur; Stephanie von Orelli, Zürich; Roger von Moos, Chur; Ursula Hasler, St. Gallen (v.l.n.r.)

Gleich zu Beginn hob Dr. med. Stephanie von Orelli, Zürich, die Relevanz des Themas Axilladissektion für die Mammachirurgie hervor, zu dem es am SABCS interessante Daten gab. Hierzu präsentierte Dr. med. Eric Winer, der am SABCS 2018 mit dem Brinker Award ausgezeichnet wurde, ein schönes Übersichtsreferat.1 Insbesondere hat Winer im Lichte von «Less is more» noch einmal die Z0011- Studie erwähnt. Diese besagt, dass bei Frauen mit invasivem primärem Brustkrebs im Stadium T1 oder T2 und fehlender tastbarer axillärer Lymphadenopathie sowie 1 oder 2 positiven Sentinellymphknoten das 10-Jahres-Gesamtüberleben für Patientinnen, die nur mit Sentinellymphknoten- Biopsie (SNB) behandelt wurden, dem Gesamtüberleben für mit axillärer Lymphknotendissektion (ALND) behandelte Frauen nicht unterlegen war. Diese Ergebnisse unterstützen keine routinemässige Anwendung der axillären Lymphknotendissektion in dieser Patientengruppe, sofern eine Bestrahlung geplant ist.2

Bestrahlung besser als Lymphknotendissektion

«Ich glaube, in diese Richtung wird es immer mehr gehen, denn auch andere Studien haben gezeigt, dass die Bestrahlung der Axilla ähnliche Resultate liefert wie die axilläre Exzision der Lymphknoten, aber mit viel weniger Nebenwirkungen wie etwa Lymphödemen der Arme, was den Frauen doch zu schaffen macht», so Orelli. In diese Richtung weist auch eine am SABCS vorgestellte Studie mit der folgenden Schlussfolgerung: Axilläre Rezidive nach 10 Jahren bei Patienten mit tumorpositiver SNB, die mit axillärer Radiotherapie (ART) behandelt wurden, sind äusserst selten und die Häufigkeit des Auftretens unterscheidet sich nicht signifikant von dem bei Patienten, die mit ALND behandelt wurden. OS, DMFS und die lokoregionale Tumorkontrolle sind vergleichbar. Sekundäre Primärtumoren einschliesslich kontralateraler Mammakarzinome treten häufiger nach ART auf, aber der Unterschied ist in absoluten Zahlen immer noch gering. Somit ist ART eine sichere Behandlung für Brustkrebspatientinnen mit einer tumorpositiven SNB.3

Nodal-positive Tumoren mit mehr Chemotherapie behandeln

Es gibt eine Population von nodal-positiven Patientinnen beim tripelnegativen MammaCa (TNBC), die laut Dr. med. Ursula Hasler-Strub, St. Gallen, nach chirurgischer Behandlung von mehr Chemotherapie profitieren könnten. «Wir hatten ja selbst die IBCSG-2200-Studie gemacht, die ein ähnliches Resultat zeigte.»4 Gemäss von Moos muss es allerdings nicht unbedingt Capecitabin sein, sondern es sind durchaus auch Cyclophosphamid und Methotrexat möglich.
Immunmarker wie tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), CD8, PD-L1, PD-1 und andere genomische Marker auf Proteinoder mRNA-Basis wurden beim TNBC als prognostisch/prädiktiv bezüglich der Überlebens-/ Chemotherapie(CTx)-Wirksamkeit identifiziert.

Deeskalation ist auch beim TNBC ein Thema

In der adjuvanten WSG-PlanB-Studie hatten Patienten mit hohen TILs und/oder CD8 unabhängig vom Anthrazyklin ein hervorragendes Outcome. In der neoadjuvanten ADAPT-TN-Studie waren hohe PDL1, PD-1 und CD8 und/oder TILs prädiktiv für die pCR. Optimale Marker für eine potenzielle Deeskalation der Behandlung müssen jedoch noch ermittelt werden. Hier analysierte eine deutsche Studiengruppe zum ersten Mal die Auswirkung von Immun-mRNA-basierten Markern und TILs als prognostische und prädiktive Überlebensmarker: Die explorativen Ergebnisse der Studie deuten auf einen unabhängigen prognostischen Einfluss von mRNA-Markern und TILs im frühen TNBC hin. Patienten mit sowohl pCR (nach 12 Wochen) als auch der Signatur „hochimmun“ (hier definiert durch PD-1) hatten eine ausgezeichnete 3-Jahres-EFS-Rate und könnten Kandidaten für eine Deeskalation der Behandlung sein (z.B. Auslassen von Anthrazyklinen), während «Patienten mit pCR mit niedrigem Immunitätsgrad» von einer standardmässigen adjuvanten Polychemotherapie profitieren können.5 Auf der anderen Seite wird es laut von Moos immer mehr zum Standard, gerade bei TNBC-Patientinnen neoadjuvante Chemotherapien durchzuführen.

Abstand zur adjuvanten Therapie maximal 30 Tage

Es gab gemäss von Moos weitere interessante Daten zum TNBC wie beispielsweise zum Abstand zwischen der Chirurgie und der anschliessenden adjuvanten Chemotherapie: Laut einer am SABCS vorgestellten Studie ist ein verzögerter Beginn der adjuvanten Chemotherapie bei TNBC-Patienten über 30 Tage mit einem Rückgang der RFS- und OS-Raten verbunden. Je grösser die Verzögerung ist, desto schlechter sind die Ergebnisse. Da dies eine mögliche Verbesserung darstellt, sollte laut den Studienautoren jeder Versuch unternommen werden, die Verzögerung der adjuvanten Chemotherapie in dieser Hochrisiko-Patientengruppe zu vermeiden.6
«Das ist etwas sehr Wichtiges. Wenn wir heute sehen, wie viele Frauen primär wieder einen Aufbau machen lassen, d.h. grössere plastische Operationen, dann ist es sehr wichtig, diese Verzögerung von 30 Tagen im Kopf zu haben und die Frauen zu beraten. Ich glaube, dass es ganz wichtig ist, die adjuvante Therapie zu besprechen, um so allenfalls eine operationsbedingte Verzögerung, beispielsweise durch Komplikationen, zu verhindern und eine grosse Operation eher im Nachgang zur Chemotherapie zu machen», so von Orelli.
Auch Prof. Dr. med. Andreas Müller, Winterthur, spricht sich dafür aus, dieses Zeitfenster von 30 Tagen nicht zu überschreiten. Allerdings ist es wesentlich, zu sehen, dass es retrospektive Daten sind und es Gründe für die Verzögerungen gab, beispielsweise Patientinnen in einem schlechteren Allgemeinzustand und mit Komplikationen, denen es naturgemäss schlechter geht. «Aber die Vorgehensweise ist plausibel und wir sollten eine Verzögerung über 30 Tage hinaus, wann immer möglich, vermeiden», so Müller.

Capecitabin nur bei Resttumor nach neoadjuvanter Therapie

Eine Verzögerung des Therapiestarts kann mit einem neoadjuvanten Setting laut von Moos in der Regel gut vermieden werden. Zudem besteht laut Müller die Möglichkeit, die Response zu beurteilen. Wenn es dann noch einen Resttumor gibt, dann kann dieser wie in der CREATE- X-Studie mit Capecitabin behandelt werden.7 Müller ergänzte noch, dass von einer spanischen Studiengruppe neue Daten zu Capecitabin in diesem Setting gezeigt wurden:8 Hierbei wurde beim TNBC nach einer Standardchemotherapie noch zusätzlich ein halbes Jahr Capecitabin gegeben. «Das Ergebnis war enttäuschend, es gab im Gegensatz zur CREATE- X-Studie keinen zusätzlichen Nutzen», so Müller. Für ihn liegt der Grund darin, dass die Patientinnen nicht genügend selektioniert wurden. Bei CREATE-X wurden nur diejenigen Patientinnen eingeschlossen, die nach neoadjuvanter Behandlung noch einen Resttumor hatten. «Meine Schlussfolgerung ist, dass Capecitabin dann eingesetzt werden soll, wenn nach neoadjuvanter Behandlung noch ein Resttumor vorliegt, aber nicht primär nach adjuvanter Therapie», so Müller.

Ein Jahr Trastuzumab bleibt Standard

Wo stehen wir heute bei der risikoadaptierten Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms? Es gibt gemäss Müller Patientinnen, bei denen eine Deeskalation möglich ist, jedoch auch Patientinnen, bei denen eine Eskalation gemacht werden muss. Bei niedrigem Risiko, wie beispielsweise bei geringer Tumorgrösse und nodal- negativem Status, wo nur wenig Chemotherapie zusätzlich zu Trastuzumab erforderlich ist, muss dieses für ein Jahr gegeben werden. In der am SABCS vorgestellten PHARE-Studie wurden 6 versus 12 Monate Trastuzumab verglichen, wobei die Nichtunterlegenheit der kürzeren Dauer auch nach längerer Nachbeobachtung nicht bestätigt werden konnte.9 Somit bleibt für die Durchschnittspatientin laut Müller ein Jahr Trastuzumab der Standard. Bei der gleichartigen PERSEPHONEStudie (6 vs. 12 Monate Trastuzumab) wurden die Patientinnen alle mit einer intensiven Chemotherapie behandelt.10 «Nur bei einer solch intensiven Behandlung kann Trastuzumab auf ein halbes Jahr reduziert werden», so Müller. Allerdings ist es für ihn kein Ziel, die Chemotherapie zu intensivieren, um die Trastuzumab- Behandlung zu verkürzen. Laut Orelli ist diese Chemotherapie wegen der Kardiotoxizität umstritten und es sind alle froh, wenn die Anthrazykline möglichst weggelassen werden können. Solange Taxane und Trastuzumab mit einem ähnlichen Wirkungsspektrum kombiniert werden können, ist dies natürlich sehr wünschenswert.

T-DM1 bei Resttumor nach neoadjuvanter Therapie

Die Aussage von PERSEPHONE liegt für von Moos vorrangig darin, dass, wenn aufgrund von (insbesondere kardialen) Toxizitäten die Therapie unterbrochen werden muss, vermutlich nicht sehr viel verloren geht, im Gegensatz zu den kardialen Nebenwirkungen, die man sich sonst einhandeln würde.
Patienten mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom, die nach neoadjuvanter Chemotherapie plus einer Anti-HER2- Therapie eine restinvasive Erkrankung haben, sind einem hohen Rezidiv- und Sterberisiko ausgesetzt. Der derzeitige Standard ist die Fortführung der gleichen HER2-Therapie im adjuvanten Rahmen für ein Jahr. T-DM1 hat bei Metastasen mit fortschreitender Erkrankung nach vorangegangener Chemotherapie plus einer auf HER2 gerichteten Therapie eine Aktivität und ein günstiges Nutzen-Risiko- Profil gezeigt. Somit kann T-DM1 auch bei Patienten mit invasiver Resterkrankung nach neoadjuvanter HER2-Therapie wirksam sein, was nun in der vorliegenden KATHERINE-Studie geprüft wurde.11 In der Tat verbesserte T-DM1 das IDFS bei Patienten mit frühem HER2-positivem MammaCa und inkompletter pcR nach neoadjuvanter Therapie. «Diese Patientinnen haben wir eigentlich schon fast nicht mehr. Und was machen wir? Wir geben jetzt neoadjuvant Pertuzumab und diejenigen ohne pcR erhalten in Analogie zur KATHERINE-Studie adjuvant T-DM1», so Hasler-Strub. Allerdings ist für sie nach so viel Anti-HER2-Therapie nicht klar, wie es sich mit den Toxizitäten verhält, und es dürfte lange dauern, bis dazu mehr Daten vorliegen werden. Für Müller ist die Toxizität beherrschbar, insbesondere die kardiale, die früh in der Behandlung auftreten kann. Langzeittoxizität erwartet er kaum. Das Hauptproblem sind Höchstrisikopatientinnen in Bezug auf das Karzinom, sodass Müller aufgrund der sehr guten Datenlage von KATHERINE T-DM1 bedenkenlos verabreichen würde. Das Problem ist allerdings, dass es dafür in der Schweiz noch keine Zulassung gibt.

Tamoxifen – wie viel? Aromatasehemmer – wie lange?

Weil die optimale Dosis nie etabliert wurde, wurden laut Müller von einer italienischen Studiengruppe Daten zur adjuvanten Therapie mit Tamoxifen 5mg (anstelle 20mg Standardtherapie) bei DCSund LCS-Patientinnen versus keine Behandlung vorgestellt. Mit 5mg konnte jetzt tatsächlich gezeigt werden, dass die «Inbreast »-Rezidive beim DCS sowie die kontralateralen Mammakarzinome deutlich reduziert werden konnten im Vergleich zu keiner Therapie.12 «Dies ist ein Hinweis darauf, dass 5mg Tamoxifen biologisch aktiv ist», so Müller, und weiter: «Ich weiss jetzt nicht, ob ich meine Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom auch so behandeln kann.» Für von Moos handelt es sich um eine sehr interessante Studie, speziell auch, weil die Nebenwirkungen fast auf der Ebene von Placebo anzusiedeln sind.
Schliesslich kommt Hasler-Strub noch auf eine japanische Studie zu sprechen: Eine Monotherapie mit einem Aromatasehemmer für 5 Jahre im Vorfeld oder nach einer Tamoxifen-Therapie für 2–3 Jahre ist die Behandlung der Wahl für hormonrezeptorpositiven Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Eine Verlängerung der Behandlung mit einem Aromatasehemmer auf 10 Jahre kann das Risiko für ein erneutes Auftreten von Brustkrebs verringern. So zeigt denn auch die vorliegende Studie, dass die Verlängerung der Behandlung mit Anastrozol auf 10 Jahre zu signifikant höheren Raten des DFS und des distanzierten DFS führte als ohne Anastrozol.13 Die Gesamtüberlebensrate unterschied sich jedoch nicht in den beiden Gruppen. Die Studie zeigt, dass es für postmenopausale Patienten mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sicher und vorteilhaft ist, Anastrozol zusätzlich 5 Jahre nach der ersten Behandlung als adjuvante Therapie einzunehmen. «Ich glaube, dass uns die Frage nach einer Therapieverlängerung mit einem Aromatasehemmer noch eine Weile begleiten wird», so Hasler-Strub.
Für Müller kommt hier noch die Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group ins Spiel, die ihre EBCTCG-Metaanalyse von individuellen Patientendaten aus 12 randomisierten Studien, darin 24 912 Frauen, präsentierte.14 Diese Metaanalyse konnte tatsächlich zeigen, dass die verlängerte Therapie wirksam ist bezüglich DFS und der Brustkrebs-spezifischen Mortalität. Doch dieser Unterschied erstreckt sich hauptsächlich auf die nodalpositiven Patientinnen. Bei den nodalnegativen Patientinnen gab es kaum Unterschiede. «Trotz der japanischen Daten bin ich beruhigt, dass wir bei den Low- Risk-Patientinnen keine verlängerte Therapie geben müssen», so Müller.

mTNBC: PD-L1-IC-positive Patientinnen profitieren von Atezolizumab

Die Immuntherapie hat beim Mammakarzinom laut von Moos Einzug gehalten. Nachdem am ESMO die ersten Daten mit Atezolizumab beim TNBC präsentiert wurden, 15 sind nun die Daten zu den Biomarkern am SABCS gezeigt worden.16 Demnach legen explorative Wirksamkeitsanalysen von IMpassion130 die Übereinstimmung zwischen lokalen und zentralen ER/PR/HER2-Tests nahe. Ausserdem zeigen die Daten, dass PD-L1-IC der robusteste prädiktive Biomarker für die Auswahl unbehandelter mTNBC-Patienten ist, die von Atezolizumab/nabPaclitaxel profitieren. Dem kann auch Müller zustimmen, der die Ergebnisse für signifikant hält und PD-L1-IC als guten Biomarker für die Wirksamkeit von Atezolizumab beim TNBC einstuft. Alle anderen untersuchten Immunmarker wie TILs, CD8-positive Zellen und erstaunlicherweise auch BRCA1/2 hatten keinen zusätzlichen prädiktiven Wert. «PD-L1 in den Immunzellen von ein oder mehr Prozent, das ist entscheidend», so Müller. Mit den jetzt gezeigten Ergebnissen ist im Vergleich zu den ESMO-Daten nun klar, dass PD-L1-IC-negative Patientinnen nicht von Atezolizumab profitieren.

SAKK9612: nach 12 Wochen Denosumab geringere Hypokalzämierate

Zum Schluss bezog sich von Moos noch auf die SAKK9612-Studie, die von Müller präsentiert wurde: Hier ging es um die Inzidenz von Hypokalzämie (HC) beim MBC unter Behandlung mit Denosumab (DN). In der vorliegenden Studie erlebten bis zu 20 Prozent aller mit DN behandelten Patientinnen trotz obligatorischer Vitamin- D- und Ca-Supplementierung eine HC in der vierwöchigen (q4w) Induktionsphase. Diese Rate ist erheblich höher als die in den Registrierungsversuchen mit DN gemeldeten Zahlen. Nach der Induktionsphase ist die HC im Arm von 12 Wochen (q12w) im Vergleich zu q4w deutlich reduziert. Dies legt nahe, dass DN q12w im Vergleich zu DN q4w ein günstigeres langfristiges Sicherheitsprofil in Bezug auf die HC aufweist.17 «Über die Wirksamkeit können wir noch nichts sagen, da müssen wir noch ein paar Jahre Geduld haben», so Müller abschliessend.

Literatur: