Thema

14th Congress of the European Association of Dermatooncology (EADO) 6.–9. November 2018, Barcelona

Biomarker, Systemtherapie und Therapiesequenzen beim malignen Melanom und nicht melanozytären Hautkrebs

Jatros, 27.12.2018

Bericht:
Dr. Susanne Kammerer
Quelle:
14. Kongress der European Association of Dermatooncology (EADO), Symposien «Treatment of advanced BCC & SCC», «Free Communications II» sowie «Predictive Biomarkers », 6.–9. November 2018, Barcelona

Onkologie | Dermatologie

Zum 14. Mal trafen sich Hautkrebsspezialisten beim Kongress der European Association of DermatoOncology (EADO), um über neueste Entwicklungen in der Dermatoonkologie zu diskutieren. Nachfolgend finden Sie eine Synopse der interessantesten Daten.

Keypoints

  • Beim malignen Melanom ist die Ersttherapie mit Nivolumab/Ipilimumab derjenigen mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor signifikant überlegen.
  • Pembrolizumab überzeugt auch unter Praxisbedingungen.
  • Die Systemtherapie mit Cemiplimab ist am wirkungsvollsten bei der Behandlung des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms.

Die Möglichkeiten zur Behandlung des metastasierten Melanoms haben in den letzten Jahren stetig zugenommen. Allerdings ist bisher nicht genau bekannt, welche Behandlungsabfolge am besten im Hinblick auf das Überleben der Patienten ist. Obwohl Patienten initial hohe Ansprechraten auf die Kombination eines BRAF-Inhibitors und eines MEK-Inhibitors zeigen, bleibt dieses nicht lange erhalten: Weniger als ein Fünftel der Patienten sprechen nach 36 Monaten noch an. Retrospektive Studien weisen darauf hin, dass die Immuntherapie nach Progression auf eine erste BRAF-/MEK-Inhibitor-Behandlung nicht mehr so gut wirkt. Dagegen zeigte die CheckMate-069-Studie, dass die initiale Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab mit bisher nicht erreichten hohen Ansprechraten verbunden ist.1 «Aufgrund dieser Erfahrungen wollten wir das Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom vergleichen, die entweder initial die Kombination BRAF-/MEK-Inhibitor oder Nivolumab/ Ipilumab erhalten hatten», erklärte Dr. Justin Moser vom Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City (USA) bei der Präsentation der Studie.2 Hierzu wurden in der «Flatiron Health EHR»-Datenbank Patienten mit V600-mutiertem Melanom identifiziert, die entweder BRAF-/MEKInhibition oder Nivolumab und Ipilimumab als erste Behandlung erhielten. Das Gesamtüberleben dieser beiden Patientengruppen wurde verglichen. Die Forscher werteten die Daten von 113 Patienten aus, die zunächst Nivolumab/Ipilumab erhalten hatten (31 von ihnen erhielten als Zweitlinientherapie die Kombination BRAF-/MEK-Inhibitor), und verglichen sie mit 219 Patienten, die initial mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor behandelt wurden (25 von ihnen bekamen als Zweilinientherapie die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab).
Das mediane Überleben der Patienten, die zuerst mit BRAF-/MEK-Inhibition behandelt worden waren, betrug 10,7 Monate, wogegen das mediane Überleben der Patienten, die zunächst Nivolumab/Ipilimumab erhalten hatten, noch nicht erreicht war (p<0,001). Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung lebten noch 77% der Patienten, die zuerst mit der Immuntherapie behandelt worden waren, im Vergleich zu 50% der Patienten, die zunächst die Kombination BRAF-/MEK-Inhibitor erhalten hatten. Ein ECOG-Performance-Status von >1 war mit einem kürzeren Überleben assoziiert (p<0,001). Bei einem Lebensalter >65 Jahre und erhöhten LDL-Konzentrationen fand sich tendenziell ein kürzeres Überleben.
Multivariate Analysen zeigten, dass sowohl die Ersttherapie mit einem BRAF-/ MEK-Hemmer als auch ein ECOG-Status >1 statistisch signifikant mit einem kürzeren Überleben korrelierten. Einschränkend muss nach Ansicht von Dr. Moser bewertet werden, dass die zunächst mit BRAF-/MEK-Hemmern behandelten Patienten schlechtere prognostische Marker aufwiesen. Dennoch zeigte sich in der vorliegenden Studie eine beeindruckende Überlegenheit der Ersttherapie mit Nivolumab/ Ipilimumab. Diese Daten sollten jetzt durch eine grössere Studie mit prospektivem Design bestätigt werden.

PD-1-Hemmung auch unter Praxisbedingungen effektiv

Die Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren ist gut in klinischen Studien erforscht. Allerdings gibt es bisher wenige Daten über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab unter Bedingungen der täglichen Praxis. Diese Lücke sollte durch eine retrospektive Studie geschlossen werden, in die Daten aus dem deutschen nationalen Hautkrebsregister ADOReg eingingen. 3 In das Register wurden Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen, die zwischen August 2015 und Dezember 2017 mit Pembrolizumab behandelt wurden. «An der Studie nahmen auch Patienten mit Spezialformen teil wie dem okulären Melanom (4,5%) und Schleimhautmelanomen (2,5%), ein Drittel der Patienten war BRAF-positiv», erklärte Prof. Dr. Michael Weichenthal, Universitäts-Hautklinik Kiel (Deutschland), bei der Präsentation der Daten. Insgesamt konnten Informationen von 665 behandelten Patienten ausgewertet werden.
Die mittlere Behandlungszeit betrug bei kutanen Melanomen 7 Monate, bei okulären Melanomen dagegen nur 2,8 Monate. Die Ansprechrate lag insgesamt bei 31% und war daher geringer als in klinischen Studien. In der Second Line sprachen 24,3% der Patienten auf die Behandlung an, in der Drittlinie dagegen 32,1%. Insgesamt entsprach die Wirksamkeit der Behandlung mit Pembrolizumab aber derjenigen, die in der klinischen Studie KEYNOTE- 006 beobachtet wurde.
Das progressionsfreie Überleben betrug insgesamt 4,9 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 33,5 Monate. Nach 12 Monaten lebten noch 73,7% der Patienten. Auch Patienten in der Drittlinientherapie wiesen immer noch eine 12-Monats-OSQuote von 70% auf. Die Behandlungslinie an sich erlaubt also keine Rückschlüsse auf PFS oder Gesamtüberleben.
Erfreulich ist nach Ausführung von Prof. Weichenthal, dass die 141 Patienten mit Gehirnmetastasen eine vergleichbare Behandlungszeit wie die gesamte Studienpopulation aufwiesen: Aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Tatsache, dass die Krankheitsprogression in allen Gruppen der häufigste Grund für den Therapieabbruch war, wäre hier eine kürzere Behandlungszeit zu erwarten gewesen. Diese Patienten wurden in die KEYNOTE-006-Studie nicht eingeschlossen.
Pembrolizumab bietet den Erfahrungen der Studie zufolge auch für Patienten in der Zweit- und Drittlinie noch eine wertvolle Option.
«Lediglich die Behandlungsergebnisse bei Melanomsonderformen sind auch hier unbefriedigend», so der Schluss von Prof. Weichenthal. Auch das Vorhandensein von Gehirnmetastasen, ein schlechter Performance- Status (ECOG >1) sowie erhöhte LDL-Werte gehen mit einem verkürzten PFS und Gesamtüberleben einher.

«Das Kreuz» mit den Biomarkern

Angesichts der zunehmenden Anzahl an therapeutischen Möglichkeiten beim metastasierten Melanom könnten Biomarker bei der Auswahl der Therapie nach Ausführung von Prof. Dr. Reinhard Dummer, Dermatologische Klinik des Universitätsspitals Zürich, eine grosse Rolle spielen. Leider gestaltet sich dies in der Praxis aber schwierig. In frühen Krankheitsstadien sind Konzentrationen von Biomarkern im Serum/Blut oft noch sehr niedrig oder nicht nachweisbar. Zudem müsste eine Testung nicht invasiv und in den klinischen Alltag integrierbar sein.
Bisher hat sich kein einziger Marker bezüglich der Vorhersagbarkeit des Behandlungsergebnisses als ausreichend valide erwiesen. Vielmehr gibt es Hinweise darauf, dass vermutlich nur eine Kombination von mehreren Markern eine solche Aussage erlaubt. «Ähnlich wie beim Mikrobiom macht uns auch bei den Biomarkern die Heterogenität biologischer Systeme zu schaffen», erklärte Prof. Dummer. So gebe es nicht nur zwischen verschiedenen Patienten, sondern auch innerhalb eines Patienten und sogar innerhalb eines Tumors Unterschiede. «Wir sollten trotz aller Schwierigkeiten Biomarker in unserem Repertoire haben. Ich nehme an, nicht ein einzelner Marker, sondern eher ein ganzer Cocktail an Markern wird künftig über die Wahl der Therapie entscheiden », so der Schluss von Prof. Dummer.
«Der einzig wirklich prädiktive Biomarker ist derzeit die BRAFV600-Mutation – wenn der Tumor diese Mutation aufweist, erzielen wir bei der Mehrheit der Patienten ein Ansprechen», erklärte Univ.- Prof. Dr. Christoph Höller, Universitätsklinik für Dermatologie, AHK Wien. Allerdings gibt es wesentliche klinische Faktoren, die auf den Erfolg der Therapie hinweisen: Beispiele dafür sind das gute Ansprechen von Patienten mit Gehirnmetastasen auf die Kombination von CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren oder die Tatsache, dass Patienten ohne Lebermetastasen besser auf die Immuntherapie ansprechen (Abb. 1).4

Cemiplimab: Hoffnungsträger beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom

Viele Vorträge beschäftigten sich auch mit dem nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC). Ungefähr 1% aller Plattenepithelkarzinome entwickeln sich zu fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen, die zum Teil nicht operabel sind oder nodale oder entfernte Metastasen bilden. Bei diesen Formen beträgt das Fünfjahresüberleben nur 11–26% im Vergleich zu mehr als 90% bei einem N1-Befall. Mit der von Dr. Chrysalyne Schmults, Department of Dermatology, Brigham and Womenʼs Faulkner Hospital, Mohs and Dermatologic Surgery Center, Boston (USA), vorgestellten Arbeit sollte untersucht werden, wie wirksam systemische Therapien bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom sind.5 Insbesondere wurde die Wirksamkeit des Immuncheckpoint- PD-1-Hemmers Cemiplimab im Vergleich zu anderen Systemtherapien in fünf Studien mittels einer gepoolten Analyse ausgewertet. Folgende prognostische Faktoren wurden identifiziert: Alter, Geschlecht, Krankheitsstadium, Tumorfaktoren (Differenzierung, Durchmesser, Tiefe, Lokalisation), perineurale Invasion und Immunstatus. Obwohl sich diese Faktoren teilweise zwischen den Studien unterschieden, waren die Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens ähnlich, daher wurden die fünf Studien gemeinsam ausgewertet.
Im Vergleich zu den anderen Systemtherapien senkte die Behandlung mit Cemiplimab das relative Risiko zu sterben um 50% (CI: 0,26–0,99). Allerdings sind die Überlebensdaten einer der ausgewerteten Studien noch nicht ganz reif. Kritisch muss zudem bewertet werden, dass keine einzige der Studien mit den anderen Systemtherapien randomisiert war.
Nach Ansicht der Autoren zeigt die vorliegende Auswertung, dass es nur wenige valide Daten hinsichtlich der Wirksamkeit der Behandlung des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms gibt. Patienten haben eine schlechte Prognose: In der gepoolten Analyse lebten nach drei Jahren nur mehr 20–30% der Patienten. Insgesamt schneidet Cemiplimab im Vergleich zu den anderen Systemtherapien (meistens Antagonisten des epidermalen Wachstumsfaktors [EGFR]) jedoch positiv ab.
Im September dieses Jahres erhielt Cemiplimab die Zulassung der amerikanischen Food and Drug Association (FDA) für die Behandlung metastasierter oder lokal fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome.

Elektrochemotherapie für nicht resezierbare epitheliale Tumore

Weniger als 1% aller NMSC gelten als nicht resezierbar. Fortgeschrittene NMSC zeichnen sich durch eine extensive lokale Invasion sowie durch lokoregionale oder distale Metastasen aus. Bei der Operation dieser Tumoren besteht nach Ausführung von Dr. Ricardo Vieira von der Dermatologic Surgery Unit der Universität Coimbra (Portugal) ein hohes Rezidivrisiko, weswegen adjuvant immer eine Bestrahlung durchgeführt werden sollte. Häufig ist der Eingriff komplex und es besteht eine ausgeprägte Morbidität. Als wertvolles neues Verfahren hat sich eine neoadjuvante Therapie mit Hedgehog-Inhibitoren wie Vismodegib herausgestellt. «Dank dieser Off-label-Therapie gelingt es uns oft, inoperable in operable Tumoren zu verwandeln», erklärte Dr. Vieira.
Ein zweites geeignetes Verfahren für fortgeschrittene Fälle ist seiner Erfahrung nach die Elektrochemotherapie: Bei diesem Verfahren bedient man sich des biophysikalischen Verfahrens der Elektroporation, um die Wirkung von verabreichten Zytostatika zu steigern. Viele Zytostatika wirken intrazellulär, penetrieren die Zellmembran aber aufgrund molekularer Eigenschaften wie z.B. Hydrophilie nur unzureichend oder unterliegen einer schnellen Wiederausschleusung durch Transporterproteine. Durch Anlegen einer Gleichspannung (bis zu 1000V) in kurzen Pulsen von 100μs mittels Nadel- oder Pflasterelektroden im Bereich des inoperablen Hauttumors wird die Eigenschaft der Zellmembranen der Krebszellen so moduliert, dass die Penetration von lokal oder systemisch applizierten Chemotherapeutika (i.d.R. Bleomycin oder Cisplatin) deutlich gesteigert wird (Abb. 2). Neben dieser klassischen Wirkungsweise wird auch ein antiangiogenetischer Effekt durch die Elektrochemotherapie beschrieben. In der Literatur finden sich zum Einsatz der Elektrochemotherapie bei epithelialen Hauttumoren verschiedene Fallserien. Meist werden ein Ansprechen deutlich über 50% und teilweise anhaltende Remissionen erreicht.

Literatur: