Fachthema

Neue Daten zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und neue Leitlinien zur kardialen Revaskularisation

Leading Opinions, 20.12.2018

Bericht:
Reno Barth
Quelle:
ESC Congress 2018, 25.–29. August 2018, München

Kardiologie & Gefäßmedizin | Allgemeinmedizin

Zwei im Rahmen des ESC 2018 vorgestellte Studien zeigen, dass Aspirin in der Primärprävention ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Die Validierung der Ernährungs-Kohortenstudie PURE in mehreren grossen Kohorten bestätigt hingegen, dass eine relativ fett- und proteinreiche Kost das CV Risiko reduziert. In Bezug auf das «gute» HDL-Cholesterin war zu erfahren, dass zu viel auch «zu viel des Guten» sein kann: Sehr hohe Werte sind ebenso wie zu niedrige Werte mit einem erhöhten CV Risiko assoziiert. Kernstück der neuen Leitlinien zur kardialen Revaskularisation, die in München präsentiert wurden, sind Empfehlungen zur Indikationsstellung von Katheterintervention oder chirurgischer Bypassoperation.

Aspirin in der Primärprävention

Aspirin ist in der Sekundärprävention kardiovaskulärer (CV) Ereignisse gut etabliert und wird in internationalen Leitlinien empfohlen. Unklar ist die Datenlage bzw. das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Primärprävention in speziellen Risikogruppen wie unter anderem Patienten mit Diabetes mellitus.1 Im Rahmen der in der Hotline Session 2 des ESC vorgestellten und zeitgleich prominent publizierten Studie ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) untersuchte eine britische Gruppe der Universität Oxford in einer placebokontrollierten Studie mit mehr als 15 000 Patienten die Wirkung von täglich 100mg Aspirin auf die Inzidenz eines ersten CV Ereignisses sowie von Malignomen bei Patienten mit Diabetes.2 Die Studie lieferte hinsichtlich des Krebsrisikos keinerlei Ergebnisse und nicht einmal Signale in Richtung einer protektiven Wirkung von ASS. Auch nach einzelnen Malignomen aufgeschlüsselt lagen Aspirin und Placebo exakt gleichauf.

Risikoreduktion zu einem hohen Preis
Im Hinblick auf den primären CV Endpunkt (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder TIA sowie CV Tod) ist die Situation komplizierter. Hier konnte unter Aspirin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Risikoreduktion erreicht werden – dies allerdings zu dem Preis eines nicht zu unterschätzenden Blutungsrisikos.
Während des Beobachtungszeitraumes von 7,4 Jahren trat der primäre Endpunkt bei 685 (8,5%) Patienten der Aspirin- Gruppe und 743 (9,6%) Patienten der Placebogruppe ein. Dies entspricht einer Reduktion des relativen Risikos um 12% (Rate Ratio: 0,88; 95% CI: 0,79–0,97; p=0,01). Allerdings erlitten im gleichen Zeitraum 314 (4,1%) der Aspirin- und 245 (3,2%) der Placebopatienten eine schwere Blutung, was einer ebenfalls signifikanten Risikoerhöhung um 29% (Rate Ratio: 1,29; 95% CI: 1,09–1,52; p=0,003) entspricht. «Vergleicht man Nutzen und Risiko, bleibt die Bilanz zwar positiv, der Vorteil ist allerdings sehr gering», so Prof. Dr. Jane Armitage von der University of Oxford anlässlich der Präsentation der Daten. Eine Analyse nach Risikogruppen zeigte exakt das gleiche Bild. Zwar fiel bei Patienten mit sehr hohem CV Risiko die Risikoreduktion deutlicher aus, doch war in dieser Gruppe auch das Blutungsrisiko höher. In der Gruppe mit dem höchsten Risiko standen 11 verhinderte CV Ereignisse auf 5000 Patientenjahre 10 zusätzlichen schweren Blutungen gegenüber. Armitage: «Es war uns nicht möglich, eine Patientengruppe zu identifizieren, bei der der Nutzen den Schaden klar überwiegt.»

Grosse Studie mit erheblichen Problemen
Auch eine weitere Studie zu Aspirin in der Primärprävention gelangte zu einem negativen Ergebnis. Allerdings bleiben im Fall von ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) zahlreiche Fragen offen.3 Die Studie mit mehr als 12 000 Probanden mit moderat erhöhtem CV Risiko fand über 60 Monate für Aspirin im Vergleich zu Placebo keine Risikoreduktion im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt aus CV Tod, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall und TIA. Deutlich und signifikant reduziert war in der Per-Protokoll- Analyse jedoch das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts mit Risikoreduktionen von 82,1% in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen bzw. 54,3% bei den 59- bis 69-Jährigen.
Die Studie hatte allerdings mit einer Reihe von Problemen zu kämpfen. So war die Inzidenz des primären Endpunkts in der Gesamtpopulation überraschend niedrig und deutlich niedriger, als aufgrund der Risikofaktoren der Patienten zu erwarten war. Tatsächlich lag die normalisierte Ereignisrate über 10 Jahre in beiden Gruppen unter 9%. Man habe angesichts der Einschlusskriterien mit einer mehr als doppelt so hohen Eventrate gerechnet, so Studienautor Prof. Dr. J. Michael Gaziano, Boston. Die Blutungsrate war im Aspirin- Arm im Vergleich zum Placeboarm auf rund das Doppelte erhöht.

PURE-Studie: Ernährungsempfehlungen in Diskussion

Die PURE(Prospective Urban Rural Epidemiological)-Studie4 löste nach ihrer Präsentation im Rahmen des ESC 2017 intensive Diskussionen aus, da ihre Ergebnisse aktuellen Ernährungsempfehlungen widersprechen. Eine nun vorgestellte Nachfolgestudie, in welcher die Ergebnisse in drei grossen Studienkohorten validiert worden sind, gelangt nun zu den weitgehend gleichen Ergebnissen: Milchprodukte, Fett und Fleisch sind besser als ihr Ruf. Die Kritik an der PURE-Studie baute wesentlich auf der Tatsache auf, dass die Erkenntnisse zu einem wesentlichen Teil auf Daten aus der Dritten Welt und aus Schwellenländern basieren. Nun wurde die Anwendung des Konzepts von PURE in Kohorten aus wohlhabenden Teilen der Erde untersucht. Die PURE-Autoren validierten ihre Ergebnisse nämlich in den Kollektiven der Studien ONTARGET und TRANSCEND (31 546 Personen mit vaskulären Erkrankungen), INTERHEART (27 098 Patienten nach dem ersten Herzinfarkt) und INTERSTROKE (20 834 Patienten nach Schlaganfall).5 Zusammen mit dem PURE-Kollektiv ergibt dies eine Kohorte von mehr als 200 000 Personen. Dazu Studienautor Prof. Dr. Andrew Mente von der McMaster University in Hamilton, Kanada: «Damit haben wir eine weltweit repräsentative Kohorte, in der es auch zu zahlreichen klinischen Events gekommen ist, sodass man zu statistisch aussagekräftigen Ergebnissen kommt.»

Weniger Kohlenhydrate, mehr Fett
«Wir haben heute einen weltweiten Konsens, dass Obst und Gemüse protektive Effekte haben», sagte Mente. Damit ist der Konsens aber auch schon zu Ende. Denn neuere Kohortenstudien vor allem aus Asien lassen auch günstige Auswirkungen von Fleisch, Fisch, nicht fettreduzierten Milchprodukten und Nüssen erkennen. Für die Validierung von PURE wurden diese Nahrungsmittel als «gesund » eingestuft. Anschliessend wurden den Probanden der genannten Studien anhand der verfügbaren Daten die jeweiligen Klassen von Nahrungsmitteln anhand eines Score-Systems zugeordnet, wobei 1 den niedrigsten und 5 den höchsten Konsum beschreibt. Eine gesunde Kost nach PURE deckt den Kalorienbedarf nur zu etwas mehr als der Hälfte mit Kohlenhydraten und zu fast 30% mit Fett. Mente: «Das ist eine balancierte Diät, die moderate Mengen von Kohlenhydraten, Fett und Protein enthält.» Die Daten wurden hinsichtlich bekannter Risikofaktoren wie Alter, Diabetes, Bildungsgrad, Rauchen etc. sowie im Hinblick auf die Einnahme von Statinen oder Antihypertensiva adjustiert.

Konsistente Befunde durch alle Studien
Mit einem Follow-up von mittlerweile 9,1 Jahren zeigt sich in der ursprünglichen PURE-Kohorte eine signifikant reduzierte Gesamtmortalität, wenn die genannten «gesunden» Nahrungsmittel in grösseren Mengen konsumiert werden. In der Quintile mit dem höchsten Konsum war die Gesamtmortalität im Vergleich zur niedrigsten Quintile um rund ein Viertel reduziert (HR: 0,75; 95% CI: 0,68–0,83; p<0,0001). Exakt das gleiche Bild zeigt sich, wenn der PURE-Score auf die anderen genannten Kollektive angewandt wird. So ist die Gesamtmortalität in ONTARGET in der besten im Vergleich zur schlechtesten Quintile ebenfalls um rund ein Viertel geringer (HR: 0,76; 95% CI: 0,68–0,84; p<0,0001). Dieses Resultat wiederholt sich in INTERHEART und INTERSTROKE. Ein ähnliches, wenn auch nicht ganz so deutliches Bild ergibt sich im Hinblick auf CV Ereignisse und CV Tod. Mente unterstreicht allerdings, dass eine gesunde Ernährung nach dem PURE-Score auch in der CV Hochrisikopopulation von INTERHEART das Risiko reduziert.

Neues vom HDL-Cholesterin

Nach dem Scheitern mehrerer Studien zur therapeutischen Erhöhung von HDL-Cholesterin ist es um das «gute Cholesterin » relativ still geworden. Mehrere im Rahmen des ESC 2018 präsentierte Studien bringen neue Informationen zu HDL-C.
Höhere Spiegel von HDL-Cholesterin werden mit günstigeren CV Outcomes in Verbindung gebracht. Unklar ist allerdings, ob es sich hier um einen einfachen linearen Zusammenhang handelt oder ob der Effekt ab gewissen Werten abnimmt oder sich sogar umkehrt. Experimentelle Modelle legen nahe, dass bei hohen HDLC- Spiegeln (>1,55mmol/l) der atheroprotektive Effekt und die antioxidative Kapazität von HDL-C eingeschränkt sind. Unklar ist allerdings, ob sich dies in klinischen Endpunkten niederschlägt.
In einer der vorgestellten Studien wurde dieser Frage in einer Kohorte von fast 6000 Personen mit CV Risiko nachgegangen.6 Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf zahlreiche Störfaktoren wie Körpergewicht, Diabetes, Geschlecht, Medikamenteneinnahme etc. adjustiert. Über ein medianes Follow-up von bis zu 3,9 Jahren ereigneten sich in der Kohorte 769 Fälle von CV Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt. Dabei zeigte sich eine U-förmige Kurve, also eine erhöhte Inzidenz des primären Endpunkts sowohl bei sehr niedrigen (HDL-C <0,78mmol/l) als auch bei sehr hohen Werten (HDL-C ≥1,55mmol/l). Auch die Gesamtmortalität war in diesen Gruppen erhöht. Konkret war das Risiko bei Personen mit sehr niedrigem HDL-C um den Faktor 1,62 (95% CI: 1,16–2,26; p=0,005) und bei sehr hohem HDL-C um den Faktor 1,44 (95% CI: 1,01– 2,06; p=0,04) erhöht.

Das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) ist gemeinsam mit weiteren Proteinen für den Cholesterintransport zwischen unterschiedlichen Lipoproteinfraktionen verantwortlich. Durch Inhibition von CETP wurde versucht, den HDL-CSpiegel zu erhöhen und so das CV Risiko zu senken. Alle Studien mit diesem Ziel wurden trotz eines deutlichen Effekts auf das HDL-C abgebrochen. Zum Teil überwogen die Nebenwirkungen die protektive Wirkung, zum Teil wurde zwar eine Reduktion von Events erreicht, diese war jedoch so gering, dass eine Weiterentwicklung nicht lohnend erschien.

Nun wurde eine Metaanalyse der klinischen Studien mit mehreren CETP-Inhibitoren und mehr als 70 000 Patienten präsentiert, die die Auswirkungen der CETPInhibition auf die Diabetesinzidenz untersuchte.7 Unter diesen Patienten traten in den CTEPI-Gruppen 960 neue Fälle von Diabetes auf verglichen mit 1086 Fällen in den Placebogruppen. Das entspricht einer signifikanten Reduktion der Diabetesinzidenz um 12% (OR: 0,88; 95% CI: 0,81– 0,96; p=0,005). Eine Analyse der Assoziation von HDL-C-Spiegeln und Diabetesinzidenz zeigte einen nicht signifikanten Trend zu weniger Diabetes bei höherem HDL-Cholesterin.

Neue Empfehlungen zur kardialen Revaskularisation

Die European Society of Cardiology (ESC) und die European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) präsentierten im Rahmen des ESC-Kongresses in München ihre aktuellen gemeinsamen Guidelines zur kardialen Revaskularisation.8 Kernstück der Leitlinien 2018 sind Empfehlungen zur Indikationsstellung von Katheterintervention (PCI) oder chirurgischer Bypassoperation (CABG). Diese soll anhand individueller Risikoparameter erfolgen, die neben den Läsionen in den Koronarien auch den Gesamtzustand des Patienten betreffen. Dazu Prof. Dr. Miguel Sousa-Uva, Carnaxide, Portugal: «Trotz der Entwicklung neuer Stents zeigen Studien, dass Patienten mit komplexer koronarer Herzerkrankung nach der Bypassoperation ein längeres Überleben haben, daher sollte dies die Methode der Wahl für diese Patienten sein.»

Chirurgie für die komplizierten Fälle

Diese Empfehlung basiert auf einer aktuellen gepoolten Analyse individueller Patientendaten aus zahlreichen Studien, die über fünf Jahre insgesamt einen leichten Überlebensvorteil für Patienten nach CABG zeigte.9 Allerdings zeigte eine Analyse nach Subgruppen, dass die Outcomes der beiden Prozeduren wegen der anatomischen Komplexität der koronaren Erkrankung stark variieren. Einen guten Anhaltspunkt liefert der SYNTAX-Score (SSc). Patienten mit einfacherer Erkrankung profitieren ungefähr gleich stark von einem chirurgischen Bypass wie von einer interventionellen Versorgung. Mit zunehmender Komplexität der Erkrankung steigt die Überlegenheit der CABG. Auch die Lokalisation ist von Relevanz. Bei Läsionen der linken grossen Koronararterie liegen PCI und CABG bis zu einem SSc von 32 gleichauf und selbst bei höherem SYNTAX- Score erreicht die Überlegenheit von CABG keine Signifikanz. Im Gegensatz dazu ist bei Mehrgefässerkrankung die Chirurgie bereits ab einem SSc von 23 signifikant besser. Auch Komorbiditäten sollten die Entscheidung beeinflussen. So haben Diabetiker nach CABG ein signifikant besseres Outcome. Dementsprechend empfiehlt die Guideline, bei der Entscheidung zwischen Intervention und Chirurgie einerseits den SYNTAX-Score und andererseits das individuelle Operationsrisiko heranzuziehen. In Zweifelsfällen kann auch der Patientenwunsch ausschlaggebend sein. Dies wird beispielsweise bei Läsionen der Arteria coronaria sinistra mit hohem SYNTAX-Score empfohlen, falls der Patient sich nach umfassender Aufklärung für die PCI entscheidet. Aus der Komplexität der Indikationsstellung ergibt sich auch die hohe Bedeutung des multiprofessionellen Heart Teams aus Kardiologen, Herzchirurgen und Anästhesisten.

Revaskularisation für Symptomatik und Prognose

Grundsätzlich sieht die neue Guideline zwei Ziele, die zu einer Indikationsstellung der Revaskularisation führen können: einerseits die Reduktion der Symptomatik und andererseits die Verbesserung der Prognose. Eine IA-Empfehlung besteht bei hämodynamisch signifikanter Koronarstenose in Verbindung mit Angina pectoris bei insuffizientem Ansprechen auf eine konservative Therapie. Zur Verbesserung der Prognose bestehen IA-Empfehlungen bei Erkrankung des linken Hauptstamms mit mehr als 50%iger Stenose, bei proximaler RIVA-Stenose von mehr als 50%, bei grossen ischämischen Arealen sowie bei Mehrgefässerkrankung mit Stenosen von mehr als 50% und Einschränkung der linken Ventrikelfunktion. Bei PCI ist der radiale Zugang Standard, es sollten grundsätzlich «drug-eluting stents» eingesetzt werden. Bioabsorbierbare Stents sollten nur im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen. Die komplette Revaskularisation sollte angestrebt werden, da diese die Prognose verbessert. Dies ist bei der Entscheidung zwischen PCI und CABG zu berücksichtigen.
Geändert wurden auch die Empfehlungen für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI unterziehen und danach eine Kombination von oraler Antikoagulation und Antiplättchentherapie erhalten. In dieser Indikation ist nun den NOAK gegenüber den Vitamin- K-Antagonisten der Vorzug zu geben.

Literatur: