Fachthema

Interaktion zwischen neuen zielgerichteten Therapien und stereotaktischer Strahlentherapie

Leading Opinions, 27.12.2018

Autor:
Michael Mayinger, Zürich
Autor:
Matthias Guckenberger, Zürich
Autor:
Stephanie G. C. Kroeze, Zürich
Universitätsspital Zürich
Klinik für Radioonkologie
E-Mail: stephanie.kroeze@usz.ch

Onkologie

Schnelle Fortschritte bei der inzwischen breit angewendeten zielgerichteten Systemtherapie und Immuntherapie haben Auswirkungen auf die multidisziplinäre onkologische Behandlung und die Radioonkologie. Eine Kombination der zielgerichteten Therapie mit der Strahlentherapie hat das Potenzial, sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität bei metastasierenden Tumoren zu verbessern, birgt aber auch das Risiko von neuen Nebenwirkungen durch bisher unbekannte Interaktionen.

Bis vor Kurzem waren die Behandlungsoptionen bei lokal rezidivierenden oder metastasierenden Tumoren beschränkt. Fortschritte in der Entwicklung und Verbreitung von neuen zielgerichteten Therapien und Immuntherapien zeigen positive Ergebnisse mit teils deutlich verlängertem Gesamtüberleben. In der multidisziplinären onkologischen Therapie wird die Radioonkologie routinemässig in der Behandlung von lokal rezidivierenden oder metastasierenden Tumoren eingesetzt, z.B. als Primärtherapie für schmerzhafte Knochenmetastasen oder symptomatische Hirn- oder Weichteilmetastasen. Die Verbesserung der Prognose durch die Entwicklung neuer «targeted therapies» und Immuntherapien stellt jedoch die historischen Versorgungsstandards bei der Behandlung metastasierender Tumoren infrage, da die Therapieintention nun nicht mehr allein eine kurzfristige Linderung der Beschwerden ist, sondern eine Langzeitkontrolle und Vermeidung von lokalen Komplikationen bei verlängertem Gesamtüberleben als Ziel hat.

Oligometastasierung

Der metastasierten Patientenpopulation gehört eine Subgruppe an, deren Patienten bessere Überlebenschancen besitzen. Eine Erklärung liefert hier das Konzept der «Oligometastasierung», welches durch ein fortgeschrittenes biologisches Verständnis der Invasion und Ausbreitung von Tumoren im menschlichen Körper entwickelt wurde. Es beschreibt die unterschiedlichen Perspektiven des metastasierenden Tumors durch eine limitierte Anzahl (z.B. ≤5) individuell nachgewiesener Metastasen.1 Momentan erleben wir in der palliativen Strahlentherapie bei Oligometastasierung und auch der Oligoprogression einen Paradigmenwechsel, der auf dem eben erläuterten Konzept mit verbesserten Überlebensraten basiert: die Forderung nach einer dauerhaften lokalen Tumorkontrolle im Kontext einer wirksamen «targeted therapy» oder lmmuntherapie. Bei einer limitierten Anzahl und Ausbreitung von Metastasen ist bei oligometastasierten Patienten eine lokale, kurative Strahlentherapie indiziert, mit dem Ziel, das Überleben zu verlängern. Für dieses Patientenkollektiv und Patienten mit disseminiertem Tumor bietet die stereotaktische Bestrahlung (SRT) in Form der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) oder der Körperstereotaxie (SBRT) nicht nur eine effektive palliative Linderung, sondern beeinflusst die Krankheitsprogression positiv und ermöglicht eine lokale Langzeitkontrolle.2

Stereotaktische Radiotherapie

In der Folge hat die stereotaktische Radiotherapie bei der Behandlung von Metastasen rasch an Bedeutung gewonnen. Die SRT, welche ursprünglich für die Behandlung maligner Hirntumoren eingeführt wurde, wird derzeit als Therapie für lokal rezidivierende und metastasierende Tumoren der Lunge, Leber, Nebenniere sowie der Wirbelkörper und Lymphknoten eingesetzt.3, 4 Die SRT nutzt modernste technologische Geräte, um ein Höchstmass an Genauigkeit und Präzision der Bestrahlung zu gewährleisten. Die SRT appliziert hohe Strahlendosen in einer oder mehreren Fraktionen (Hypofraktionierung) und erlaubt somit gleichzeitig eine Schonung des umliegenden gesunden Gewebes. Aufgrund der erhöhten Sicherheit und Wirksamkeit ist die SRT inzwischen weit verbreitet.5, 6

Kombinationstherapie

Obwohl die SRT eine lokale Behandlungsoption darstellt, sind ihre biologischen Wirkungen nicht ausschliesslich lokal begrenzt. Durch die immunogene Wirkung der Strahlentherapie kommt es zu lokalen und systemischen biologischen Mechanismen wie der Mobilisierung der Antitumor-Immunitäten und einer Neuprogrammierung der Tumor-Mikroumgebung. 7 Darüber hinaus kann die Radioresistenz von Tumoren durch einige gezielte Substanzen und Immuntherapien verändert werden, wodurch Tumoren radiosensitiver werden.8 Die Kombination der Strahlentherapie mit gezielter Therapie oder Immuntherapie hat somit das Potenzial, antitumorale Effekte zu fördern, und bietet eine neue Möglichkeit zur Behandlung von metastasierenden Tumoren.
Neben diesen Vorteilen können jedoch abhängig von Bestrahlungsort, Bestrahlungsdosis und der zielgerichteten Therapie oder Immuntherapie unerwartete oder zusätzliche Nebenwirkungen auftreten. In einer klinischen Phase-II-Studie zeigte sich, dass eine SRT in Kombination mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib bei progressivem metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) gut toleriert wurde.9 Andere Phase-II-Studien wurden jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig abgebrochen: Die Kombination der konventionellen Radiochemotherapie mit dem VEGFR-Inhibitor Bevacizumab bei der Behandlung von Lungenkrebs resultierte in einer erhöhten Inzidenz tracheoösophagealer Fisteln.10 Da eine prospektive Evaluation der Sicherheit einer Kombinationstherapie anhand traditioneller klinischer Trials aufgrund der Vielzahl an Entitäten (unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten hinsichtlich der Bestrahlung und der unterschiedlichen anatomischen Regionen und bestrahlten Volumina) äusserst schwierig ist, basieren bisherige Informationen auf kleineren, meist retrospektiven Studien.11

Interaktion neuer zielgerichteter Therapien mit der SRT von Hirnmetastasen

Moderne Konzepte für die Kombinationstherapie der SRT und neuer «targeted therapies» sind kürzlich vermehrt beschrieben worden.12 Die ersten Studien zur Kombinationstherapie mit Hirnstereotaxie wurden publiziert und in vier Review Papers gesammelt.11, 13–15 Die höchste Evidenz besteht momentan bei der Kombinationstherapie für die SRT von Hirnmetastasen: Die Effektivität konnte in einigen grossen retrospektiven und kleineren Phase-II-Studien beschrieben werden.16–18 Magnuson et al. zeigten retrospektiv, dass eine Upfront-SRT in Kombination mit EGFR-Inhibitoren die Prognose von Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Vergleich mit alleiniger Monotherapie, wo die SRT erst bei progredienten Hirnmetastasen durchgeführt wurde, signifikant verbesserte.18 Alle Studien zeigten, dass die Prognose stark von der lokalen definitiven Behandlung der Hirnmetastasen abhängig war.
Verschiede Reviews konnten zeigen, dass die Kombination der SRT mit den meisten zielgerichteten Substanzen oder Immuntherapien gut toleriert wurde.11, 13, 15 Neben der teils erheblichen Toxizität der Systemtherapien verursachte die Addition der SRT meist nur eine geringe zusätzliche Toxizität (Abb. 1). Die besten Ergebnisse wurden für die Kombination der SRT mit dem EGFR-Antikörper Bevacizumab sowie die Immuncheckpoint- Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab erzielt. Die Therapie mit Bevacizumab hat anscheinend sogar einen protektiven Effekt gegen eine SRT-induzierte Radionekrose.19 Eine Studie deutet darauf hin, dass bei Patienten mit Hirnmetastasen durch NSCLC oder Melanome die SRT während der Therapie mit Ipilimumab oder direkt vor Therapiebeginn durchgeführt werden sollte, um das Outcome der Patienten zu optimieren.18 Schwerwiegende Toxizitäten traten vor allem bei der Kombination von SRT mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib) auf, sodass der Konsensus der Eastern Cooperative Oncology Group empfiehlt, BRAF-Inhibitoren (ggf. kombiniert mit MEK-Inhibitoren) mindestens 1 Tag vor der SRT zu pausieren.13 Eine Studie von Hecht et al. zeigte retrospektiv, dass das Toxizitätsrisiko durch eine Pausierung von Vemurafenib während der SRT reduziert werden konnte und diese Behandlungspause einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte.20 Interessanterweise wurde bis jetzt für eine SRT kombiniert mit BRAF-Inhibitoren keine schwere Hauttoxizität observiert, wie sie bekanntlich bei der Kombination mit konventionell fraktionierter Radiotherapie auftritt.11 Eine aktuelle retrospektive Studie mit 450 Patienten beobachtete eine signifikante Zunahme von Radionekrosen bei einer Kombination der SRT mit EGFR/VEGFR-zielgerichteten Substanzen und HER2-Antikörpern. Dies zeigt die Bedeutung des individuellen Therapieansatzes bei der Kombinationsbehandlung mit zielgerichteten Substanzen und einer SRT.21

Interaktion neuer zielgerichteter Therapien mit der SBRT von extrakraniellen Metastasen

Die bisherigen Forschungsergebnisse zu einer Kombinationstherapie von SBRT und zielgerichteten Substanzen zeigen vor allem die Vorteile einer Kombinationstherapie bei Oligoprogression eines NSCLC.9, 22 Für EGFR-mutierte, oligoprogrediente (≤6) NSCLC-Patienten nach initialer Platinum- basierter Therapie wurde ein langes Gesamtüberleben bei definitiver SBRT aller Metastasen in Kombination mit EGFRInhibitoren observiert.9 Auch die Studie von Gan et al. konnte zeigen, dass bei ALKtranslozierten NSCLC-Patienten, die unter ALK-Inhibitoren oligoprogredient (≤3) waren, ein langes progressionsfreies Überleben unter Weiterführung der ALK-Inhibitoren auftrat.22 Diese Studie unterstreicht den Vorteil der Addition einer SBRT in der oligoprogredienten Situation.
Obwohl die Datenlage über die Kombinationstherapie einer SBRT mit zielgerichteten Substanzen momentan limitiert ist, zeigt sich die zusätzliche Toxizität durch die SBRT neben der Systemtherapie als gering (Abb. 2). Neuere zielgerichtete Substanzen sind jedoch kritisch zu hinterfragen. Die höchste Toxizität wird für eine SBRT kombiniert mit dem EGFR-Antikörper Bevacizumab, dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib und den EGFR-Inhibitoren beschrieben. Interessant ist die Tatsache, dass Bevacizumab bei Hirnstereotaxie gut toleriert wird, aber bei einer SBRT des Abdomens das Risiko einer Darmperforation oder Blutung erhöht. In dem Zusammenhang ist bekannt, dass Bevacizumab als Monotherapie gastrointestinale Toxizitäten verursachen kann,23 da der blockierte «vascular endothelial growth factor» wichtig für die Angiogenese und Erholung der gastrointestinalen Mukosa ist.24 Bevacizumab und Sorafenib sollen daher vor den elektiven Eingriffen pausiert werden.25 Für Bevacizumab, welches eine Halbwertszeit von 20 Tagen hat, wird empfohlen, das Medikament 28 Tage vor dem Eingriff zu pausieren. Dies könnte man auf die Situation bei einer SBRT übertragen und als Empfehlung einer Pause der Systemtherapie heranziehen. Eine Pausierung der zielgerichteten Substanzen ist jedoch nur unter Vorbehalt sinnvoll, da rapide «tumor flares» beschrieben wurden. Eine Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center beobachtete bei Patienten, die für eine Trial-Teilnahme ihre EGFR-Inhibitoren (Gefitinib oder Erlotinib) pausierten, dass 23% innerhalb von 8 Tagen einen starken «tumor flare» entwickelten.26 Da die Kombinationstherapien nicht zwingend mit einer Toxizitätszunahme assoziiert sind, sollte bei neuen zielgerichteten Substanzen die Notwendigkeit einer Pausierung oder Anpassung der Dosis der SBRT individuell beurteilt werden. Mangels prospektiver Evidenz für viele neue zielgerichtete Substanzen (z.B. Pembrolizumab, Alectinib, Ceritinib, Panitumumab, Lapatinib) sind weitere Studien notwendig, um die Interaktionen zwischen der SRT und zielgerichteten Therapien sowie Immuntherapien zu untersuchen.

Fazit

Die Kombinationstherapie aus neuen zielgerichteten Substanzen und einer SRT wird immer häufiger im klinischen Alltag durchgeführt. Diese Kombinationstherapie bietet Vorteile in der Behandlung metastasierender Tumoren, über die Anwendung sollte jedoch aufgrund unterschiedlicher Toxizitätsrisiken individuell entschieden werden. Da die Entwicklung prospektiver Trials durch die rapide Entwicklung neuer zielgerichteter Substanzen und deren grosse Variabilität mit Schwierigkeiten verknüpft ist, wäre eine Sammlung von Daten in Form einer Register-Database sinnvoll.

Literatur: