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Interaktion zwischen neuen zielgerichteten Therapien und stereotaktischer Strahlentherapie

<p class="article-intro">Schnelle Fortschritte bei der inzwischen breit angewendeten zielgerichteten Systemtherapie und Immuntherapie haben Auswirkungen auf die multidisziplinäre onkologische Behandlung und die Radioonkologie. Eine Kombination der zielgerichteten Therapie mit der Strahlentherapie hat das Potenzial, sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität bei metastasierenden Tumoren zu verbessern, birgt aber auch das Risiko von neuen Nebenwirkungen durch bisher unbekannte Interaktionen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Bis vor Kurzem waren die Behandlungsoptionen bei lokal rezidivierenden oder metastasierenden Tumoren beschr&auml;nkt. Fortschritte in der Entwicklung und Verbreitung von neuen zielgerichteten Therapien und Immuntherapien zeigen positive Ergebnisse mit teils deutlich verl&auml;ngertem Gesamt&uuml;berleben. In der multidisziplin&auml;ren onkologischen Therapie wird die Radioonkologie routinem&auml;ssig in der Behandlung von lokal rezidivierenden oder metastasierenden Tumoren eingesetzt, z.B. als Prim&auml;rtherapie f&uuml;r schmerzhafte Knochenmetastasen oder symptomatische Hirn- oder Weichteilmetastasen. Die Verbesserung der Prognose durch die Entwicklung neuer &laquo;targeted therapies&raquo; und Immuntherapien stellt jedoch die historischen Versorgungsstandards bei der Behandlung metastasierender Tumoren infrage, da die Therapieintention nun nicht mehr allein eine kurzfristige Linderung der Beschwerden ist, sondern eine Langzeitkontrolle und Vermeidung von lokalen Komplikationen bei verl&auml;ngertem Gesamt&uuml;berleben als Ziel hat.</p> <h2>Oligometastasierung</h2> <p>Der metastasierten Patientenpopulation geh&ouml;rt eine Subgruppe an, deren Patienten bessere &Uuml;berlebenschancen besitzen. Eine Erkl&auml;rung liefert hier das Konzept der &laquo;Oligometastasierung&raquo;, welches durch ein fortgeschrittenes biologisches Verst&auml;ndnis der Invasion und Ausbreitung von Tumoren im menschlichen K&ouml;rper entwickelt wurde. Es beschreibt die unterschiedlichen Perspektiven des metastasierenden Tumors durch eine limitierte Anzahl (z.B. &le;5) individuell nachgewiesener Metastasen.<sup>1</sup> Momentan erleben wir in der palliativen Strahlentherapie bei Oligometastasierung und auch der Oligoprogression einen Paradigmenwechsel, der auf dem eben erl&auml;uterten Konzept mit verbesserten &Uuml;berlebensraten basiert: die Forderung nach einer dauerhaften lokalen Tumorkontrolle im Kontext einer wirksamen &laquo;targeted therapy&raquo; oder lmmuntherapie. Bei einer limitierten Anzahl und Ausbreitung von Metastasen ist bei oligometastasierten Patienten eine lokale, kurative Strahlentherapie indiziert, mit dem Ziel, das &Uuml;berleben zu verl&auml;ngern. F&uuml;r dieses Patientenkollektiv und Patienten mit disseminiertem Tumor bietet die stereotaktische Bestrahlung (SRT) in Form der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) oder der K&ouml;rperstereotaxie (SBRT) nicht nur eine effektive palliative Linderung, sondern beeinflusst die Krankheitsprogression positiv und erm&ouml;glicht eine lokale Langzeitkontrolle.<sup>2</sup></p> <h2>Stereotaktische Radiotherapie</h2> <p>In der Folge hat die stereotaktische Radiotherapie bei der Behandlung von Metastasen rasch an Bedeutung gewonnen. Die SRT, welche urspr&uuml;nglich f&uuml;r die Behandlung maligner Hirntumoren eingef&uuml;hrt wurde, wird derzeit als Therapie f&uuml;r lokal rezidivierende und metastasierende Tumoren der Lunge, Leber, Nebenniere sowie der Wirbelk&ouml;rper und Lymphknoten eingesetzt.<sup>3, 4</sup> Die SRT nutzt modernste technologische Ger&auml;te, um ein H&ouml;chstmass an Genauigkeit und Pr&auml;zision der Bestrahlung zu gew&auml;hrleisten. Die SRT appliziert hohe Strahlendosen in einer oder mehreren Fraktionen (Hypofraktionierung) und erlaubt somit gleichzeitig eine Schonung des umliegenden gesunden Gewebes. Aufgrund der erh&ouml;hten Sicherheit und Wirksamkeit ist die SRT inzwischen weit verbreitet.<sup>5, 6</sup></p> <h2>Kombinationstherapie</h2> <p>Obwohl die SRT eine lokale Behandlungsoption darstellt, sind ihre biologischen Wirkungen nicht ausschliesslich lokal begrenzt. Durch die immunogene Wirkung der Strahlentherapie kommt es zu lokalen und systemischen biologischen Mechanismen wie der Mobilisierung der Antitumor-Immunit&auml;ten und einer Neuprogrammierung der Tumor-Mikroumgebung. <sup>7</sup> Dar&uuml;ber hinaus kann die Radioresistenz von Tumoren durch einige gezielte Substanzen und Immuntherapien ver&auml;ndert werden, wodurch Tumoren radiosensitiver werden.<sup>8</sup> Die Kombination der Strahlentherapie mit gezielter Therapie oder Immuntherapie hat somit das Potenzial, antitumorale Effekte zu f&ouml;rdern, und bietet eine neue M&ouml;glichkeit zur Behandlung von metastasierenden Tumoren.<br /> Neben diesen Vorteilen k&ouml;nnen jedoch abh&auml;ngig von Bestrahlungsort, Bestrahlungsdosis und der zielgerichteten Therapie oder Immuntherapie unerwartete oder zus&auml;tzliche Nebenwirkungen auftreten. In einer klinischen Phase-II-Studie zeigte sich, dass eine SRT in Kombination mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib bei progressivem metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) gut toleriert wurde.<sup>9</sup> Andere Phase-II-Studien wurden jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig abgebrochen: Die Kombination der konventionellen Radiochemotherapie mit dem VEGFR-Inhibitor Bevacizumab bei der Behandlung von Lungenkrebs resultierte in einer erh&ouml;hten Inzidenz tracheo&ouml;sophagealer Fisteln.<sup>10</sup> Da eine prospektive Evaluation der Sicherheit einer Kombinationstherapie anhand traditioneller klinischer Trials aufgrund der Vielzahl an Entit&auml;ten (unterschiedliche Behandlungsm&ouml;glichkeiten hinsichtlich der Bestrahlung und der unterschiedlichen anatomischen Regionen und bestrahlten Volumina) &auml;usserst schwierig ist, basieren bisherige Informationen auf kleineren, meist retrospektiven Studien.<sup>11</sup></p> <h2>Interaktion neuer zielgerichteter Therapien mit der SRT von Hirnmetastasen</h2> <p>Moderne Konzepte f&uuml;r die Kombinationstherapie der SRT und neuer &laquo;targeted therapies&raquo; sind k&uuml;rzlich vermehrt beschrieben worden.<sup>12</sup> Die ersten Studien zur Kombinationstherapie mit Hirnstereotaxie wurden publiziert und in vier Review Papers gesammelt.<sup>11, 13&ndash;15</sup> Die h&ouml;chste Evidenz besteht momentan bei der Kombinationstherapie f&uuml;r die SRT von Hirnmetastasen: Die Effektivit&auml;t konnte in einigen grossen retrospektiven und kleineren Phase-II-Studien beschrieben werden.<sup>16&ndash;18</sup> Magnuson et al. zeigten retrospektiv, dass eine Upfront-SRT in Kombination mit EGFR-Inhibitoren die Prognose von Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Vergleich mit alleiniger Monotherapie, wo die SRT erst bei progredienten Hirnmetastasen durchgef&uuml;hrt wurde, signifikant verbesserte.<sup>18</sup> Alle Studien zeigten, dass die Prognose stark von der lokalen definitiven Behandlung der Hirnmetastasen abh&auml;ngig war.<br /> Verschiede Reviews konnten zeigen, dass die Kombination der SRT mit den meisten zielgerichteten Substanzen oder Immuntherapien gut toleriert wurde.<sup>11, 13, 15</sup> Neben der teils erheblichen Toxizit&auml;t der Systemtherapien verursachte die Addition der SRT meist nur eine geringe zus&auml;tzliche Toxizit&auml;t (Abb. 1). Die besten Ergebnisse wurden f&uuml;r die Kombination der SRT mit dem EGFR-Antik&ouml;rper Bevacizumab sowie die Immuncheckpoint- Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab erzielt. Die Therapie mit Bevacizumab hat anscheinend sogar einen protektiven Effekt gegen eine SRT-induzierte Radionekrose.<sup>19</sup> Eine Studie deutet darauf hin, dass bei Patienten mit Hirnmetastasen durch NSCLC oder Melanome die SRT w&auml;hrend der Therapie mit Ipilimumab oder direkt vor Therapiebeginn durchgef&uuml;hrt werden sollte, um das Outcome der Patienten zu optimieren.<sup>18</sup> Schwerwiegende Toxizit&auml;ten traten vor allem bei der Kombination von SRT mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib) auf, sodass der Konsensus der Eastern Cooperative Oncology Group empfiehlt, BRAF-Inhibitoren (ggf. kombiniert mit MEK-Inhibitoren) mindestens 1 Tag vor der SRT zu pausieren.<sup>13</sup> Eine Studie von Hecht et al. zeigte retrospektiv, dass das Toxizit&auml;tsrisiko durch eine Pausierung von Vemurafenib w&auml;hrend der SRT reduziert werden konnte und diese Behandlungspause einen positiven Einfluss auf das Gesamt&uuml;berleben hatte.<sup>20</sup> Interessanterweise wurde bis jetzt f&uuml;r eine SRT kombiniert mit BRAF-Inhibitoren keine schwere Hauttoxizit&auml;t observiert, wie sie bekanntlich bei der Kombination mit konventionell fraktionierter Radiotherapie auftritt.<sup>11</sup> Eine aktuelle retrospektive Studie mit 450 Patienten beobachtete eine signifikante Zunahme von Radionekrosen bei einer Kombination der SRT mit EGFR/VEGFR-zielgerichteten Substanzen und HER2-Antik&ouml;rpern. Dies zeigt die Bedeutung des individuellen Therapieansatzes bei der Kombinationsbehandlung mit zielgerichteten Substanzen und einer SRT.<sup>21</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s54_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="967" /></p> <h2>Interaktion neuer zielgerichteter Therapien mit der SBRT von extrakraniellen Metastasen</h2> <p>Die bisherigen Forschungsergebnisse zu einer Kombinationstherapie von SBRT und zielgerichteten Substanzen zeigen vor allem die Vorteile einer Kombinationstherapie bei Oligoprogression eines NSCLC.<sup>9, 22</sup> F&uuml;r EGFR-mutierte, oligoprogrediente (&le;6) NSCLC-Patienten nach initialer Platinum- basierter Therapie wurde ein langes Gesamt&uuml;berleben bei definitiver SBRT aller Metastasen in Kombination mit EGFRInhibitoren observiert.<sup>9</sup> Auch die Studie von Gan et al. konnte zeigen, dass bei ALKtranslozierten NSCLC-Patienten, die unter ALK-Inhibitoren oligoprogredient (&le;3) waren, ein langes progressionsfreies &Uuml;berleben unter Weiterf&uuml;hrung der ALK-Inhibitoren auftrat.<sup>22</sup> Diese Studie unterstreicht den Vorteil der Addition einer SBRT in der oligoprogredienten Situation. <br />Obwohl die Datenlage &uuml;ber die Kombinationstherapie einer SBRT mit zielgerichteten Substanzen momentan limitiert ist, zeigt sich die zus&auml;tzliche Toxizit&auml;t durch die SBRT neben der Systemtherapie als gering (Abb. 2). Neuere zielgerichtete Substanzen sind jedoch kritisch zu hinterfragen. Die h&ouml;chste Toxizit&auml;t wird f&uuml;r eine SBRT kombiniert mit dem EGFR-Antik&ouml;rper Bevacizumab, dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib und den EGFR-Inhibitoren beschrieben. Interessant ist die Tatsache, dass Bevacizumab bei Hirnstereotaxie gut toleriert wird, aber bei einer SBRT des Abdomens das Risiko einer Darmperforation oder Blutung erh&ouml;ht. In dem Zusammenhang ist bekannt, dass Bevacizumab als Monotherapie gastrointestinale Toxizit&auml;ten verursachen kann,<sup>23</sup> da der blockierte &laquo;vascular endothelial growth factor&raquo; wichtig f&uuml;r die Angiogenese und Erholung der gastrointestinalen Mukosa ist.<sup>24</sup> Bevacizumab und Sorafenib sollen daher vor den elektiven Eingriffen pausiert werden.<sup>25</sup> F&uuml;r Bevacizumab, welches eine Halbwertszeit von 20 Tagen hat, wird empfohlen, das Medikament 28 Tage vor dem Eingriff zu pausieren. Dies k&ouml;nnte man auf die Situation bei einer SBRT &uuml;bertragen und als Empfehlung einer Pause der Systemtherapie heranziehen. Eine Pausierung der zielgerichteten Substanzen ist jedoch nur unter Vorbehalt sinnvoll, da rapide &laquo;tumor flares&raquo; beschrieben wurden. Eine Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center beobachtete bei Patienten, die f&uuml;r eine Trial-Teilnahme ihre EGFR-Inhibitoren (Gefitinib oder Erlotinib) pausierten, dass 23 % innerhalb von 8 Tagen einen starken &laquo;tumor flare&raquo; entwickelten.<sup>26</sup> Da die Kombinationstherapien nicht zwingend mit einer Toxizit&auml;tszunahme assoziiert sind, sollte bei neuen zielgerichteten Substanzen die Notwendigkeit einer Pausierung oder Anpassung der Dosis der SBRT individuell beurteilt werden. Mangels prospektiver Evidenz f&uuml;r viele neue zielgerichtete Substanzen (z.B. Pembrolizumab, Alectinib, Ceritinib, Panitumumab, Lapatinib) sind weitere Studien notwendig, um die Interaktionen zwischen der SRT und zielgerichteten Therapien sowie Immuntherapien zu untersuchen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s54_abb2.jpg" alt="" width="1458" height="917" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Die Kombinationstherapie aus neuen zielgerichteten Substanzen und einer SRT wird immer h&auml;ufiger im klinischen Alltag durchgef&uuml;hrt. Diese Kombinationstherapie bietet Vorteile in der Behandlung metastasierender Tumoren, &uuml;ber die Anwendung sollte jedoch aufgrund unterschiedlicher Toxizit&auml;tsrisiken individuell entschieden werden. Da die Entwicklung prospektiver Trials durch die rapide Entwicklung neuer zielgerichteter Substanzen und deren grosse Variabilit&auml;t mit Schwierigkeiten verkn&uuml;pft ist, w&auml;re eine Sammlung von Daten in Form einer Register-Database sinnvoll.</div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Weichselbaum RR, Hellman S: Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: 378-82 <strong>2</strong> Tree AC et al.: Stereotactic body radiotherapy for oligometastases. Lancet Oncol 2013; 14: e28-37 <strong>3</strong> Siva S et al.: Pooled analysis of stereotactic ablative radiotherapy for primary renal cell carcinoma: a report from the International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney (IROCK). Cancer 2018; 124: 934-42 <strong>4</strong> Thibault I et al.: Response assessment after stereotactic body radiotherapy for spinal metastasis: a report from the SPIne response assessment in Neuro-Oncology (SPINO) group. Lancet Oncol 2015; 16: e595-603 <strong>5</strong> Lewis SL et al.: Definitive stereotactic body radiotherapy (SBRT) for extracranial oligometastases: an international survey of &gt;1000 radiation oncologists. Am J Clin Oncol 2017; 40: 418-22 <strong>6</strong> Senan S et al.: Progress in radiotherapy for regional and oligometastatic disease in 2017. J Thorac Oncol 2018; 13: 488-96 <strong>7</strong> Herrera FG et al.: Radiotherapy combination opportunities leveraging immunity for the next oncology practice. CA Cancer J Clin 2017; 67: 65-85 <strong>8</strong> Zeng J et al.: Immune modulation and stereotactic radiation: improving local and abscopal responses. Biomed Res Int 2013; 2013: 658126 <strong>9</strong> Iyengar P et al.: Phase II trial of stereotactic body radiation therapy combined with erlotinib for patients with limited but progressive metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 3824-30 <strong>10</strong> Spigel DR et al.: Tracheoesophageal fistula formation in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab. J Clin Oncol 2010; 28: 43-8 <strong>11</strong> Kroeze SG et al.: Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: a systematic review. Cancer Treat Rev 2017; 53: 25-37 <strong>12</strong> Zeng J et al.: Combination of stereotactic ablative body radiation with targeted therapies. Lancet Oncol 2014; 15: e426-34 <strong>13</strong> Anker CJ et al.: Avoiding severe toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 95: 632-46 <strong>14</strong> Pollom EL et al.: Gastrointestinal toxicities with combined antiangiogenic and stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92: 568-76 <strong>15</strong> Tallet AV et al.: Combined irradiation and targeted therapy or immune checkpoint blockade in brain metastases: toxicities and efficacy. Ann Oncol 2017; 28: 2962-76 <strong>16</strong> Gaudy-Marqueste C et al.: Survival of melanoma patients treated with targeted therapy and immunotherapy after systematic upfront control of brain metastases by radiosurgery. Eur J Cancer 2017; 84: 44-54 <strong>17</strong> Johung KL et al.: Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastasis. J Clin Oncol 2016; 34: 123-9 <strong>18</strong> Magnuson WJ, et al.: Management of brain metastases in tyrosine kinase inhibitor- naive epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer: a retrospective multi-institutional analysis. J Clin Oncol 2017; 35: 1070-7 <strong>19</strong> Wang Y et al.: A new strategy of CyberKnife treatment system based radiosurgery followed by early use of adjuvant bevacizumab treatment for brain metastasis with extensive cerebral edema. J Neurooncol 2014; 119: 369-76 <strong>20</strong> Hecht M et al.: Clinical outcome of concomitant vs interrupted BRAF inhibitor therapy during radiotherapy in melanoma patients. Br J Cancer 2018; 118: 785-92 <strong>21</strong> Kim JM et al.: The risk of radiation necrosis following stereotactic radiosurgery with concurrent systemic therapies. J Neurooncol 2017; 133: 357-68 <strong>22</strong> Gan GN et al.: Stereotactic radiation therapy can safely and durably control sites of extra-central nervous system oligoprogressive disease in anaplastic lymphoma kinase-positive lung cancer patients receiving crizotinib. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 892-8 <strong>23</strong> Hapani S et al.: Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 559-68 <strong>24</strong> Tarnawski AS et al.: Angiogenesis in gastric mucosa: an important component of gastric erosion and ulcer healing and its impairment in aging. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29 Suppl 4: 112-23 <strong>25</strong> http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf <strong>26</strong> Chaft JE et al.: Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 2011; 17: 6298-303</p> </div> </p>
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