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Migräne und CGRP im Fokus – wo geht die Reise hin?
<p class="article-intro">Mitte des Jahres wurde in Österreich und der Schweiz der erste CGRP-Antagonist zur Prophylaxe der Migräne zugelassen. Zeit für einen Rück- und Ausblick.</p>
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<p class="article-content"><p>Die Reise beginnt vor 35 Jahren mit der Erstbeschreibung des «calcitonin generelated polypeptide» (CGRP) durch M. Rosenfeld.<sup>1</sup> Das Neuropeptid ist einer der stärksten Vasodilatatoren und in die Schmerzverarbeitung involviert. Ende der 1980er-Jahre konnten Goadsby und Edvinsson eine vermehrte CGRP-Freisetzung im Jugularvenenblut bei Schmerzen zeigen, sowohl im Tierexperiment wie auch bei Patienten mit Migräne.<sup>2</sup><br /> Nächste Etappen waren dänische Studien, welche zeigten, dass die Infusion von CGRP einerseits bei Migränepatienten Attacken auslösen und andererseits die Infusion des CGRP-Antagonisten BIBN 4096BS Migränekopfschmerzen behandeln kann.<sup>3, 4</sup> Nachfolgende Studien mit oralen CGRP-Antagonisten («small molecules», «gepants») waren der nächste Schritt. Obwohl sich unerwünschte Wirkungen zeigten, die zunächst der Substanzklasse zugeschrieben wurden, waren sie aus heutiger Sicht keine Sackgasse, aber ein längerer Umweg. Bei guter Verträglichkeit für die Patienten und im Gegensatz zu Triptanen ohne vasokonstriktorische Effekte fanden sich jedoch bei häufiger oder, als Prävention eingesetzt, bei täglicher Einnahme Zeichen einer Lebertoxizität.<sup>5</sup> Die weitere Entwicklung wurde durch die beteiligten Firmen gestoppt. Erst seit Kurzem werden neue «gepants» in Studien zur Akutbehandlung untersucht, bisher ohne Hepatotoxizität.</p> <h2>Monoklonale Antikörper</h2> <p>Durch die medizinische Entwicklung im Bereich der Antikörpertherapie konnte nun direkter in das CGRP-System eingegriffen und dieses bei guter Verträglichkeit nachhaltig blockiert werden. Vier Substanzen wurden entwickelt und untersucht, drei humanisierte monoklonale Antikörper, welche an den Liganden CGRP binden (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab), sowie ein humaner monoklonaler Antikörper, der direkt am CGRP-Rezeptor wirkt (Erenumab). Die Anwendung erfolgt alle 1–3 Monate zur Migräneprophylaxe, subkutan oder intravenös. Inzwischen liegen die Phase-IIIStudien von drei verschiedenen CGRPA-Antikörpern vor, die die Wirkung in der Behandlung der episodischen Migräne belegen (vgl. Abb. 1).<sup>6–8</sup> Direkte Vergleichsstudien zu den bisherigen Standardmedikamenten gibt es nicht, die Wirksamkeit liegt im ähnlichen Bereich. Es finden sich Patienten ohne jegliches Ansprechen (10–30 % ), auf der anderen Seite jedoch ein Anteil von 100 % -Respondern (10–20 % ), d.h. Patienten, die nach der Therapie überhaupt keine Migränekopfschmerzen mehr hatten. Auch therapierefraktäre Patienten können eine signifikante Reduktion der Migränetage zeigen. Die therapeutische Bandbreite ist gross. Neben der Wirksamkeit bei der niedrigund höherfrequenten episodischen Migräne liegen auch positive Studien zur chronischen Migräne mit oder ohne Medikamentenübergebrauch sowie bei episodischen Clusterkopfschmerzen vor.<br /> Die Entdeckungsreise in der Welt der Migräneprophylaktika scheint aktuell an einem schönen Ort angelangt zu sein: Die Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten stimmen im Gegensatz zu vielen der bisher verwendeten Prophylaktika hoffnungsvoll. Während wir bisher meist lange über Nebenwirkungen informieren mussten, das «kleinste Übel» wählten und mit den «Nebenwirkungen zielten»<sup>9</sup>, sind in den drei Jahren bisheriger Verwendung der neuen Substanzklasse nur milde unerwünschte Wirkungen beschrieben worden: Abgesehen von Obstipation, vorübergehendem Juckreiz oder Muskelkrämpfen und lokalen Reizzeichen an der Einstichstelle finden sich keine Unterschiede zu Placebo. Insbesondere wurde keine Lebertoxizität festgestellt und die kardiovaskuläre Verträglichkeit ist gut. Im Unterschied zur Antikörpertherapie bei entzündlichen oder onkologischen Erkrankungen wird nicht ins Immunsystem eingegriffen. Die grossen Moleküle können die Bluthirnschranke nicht passieren, was zentralnervöse Nebenwirkungen minimiert.<br /> Der Preis ist deutlich höher als der von bisher zugelassenen Migräneprophylaxen. Entsprechend ist eine Selektion der Patienten umso wichtiger, um eine möglichst hohe individuelle Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit zu erreichen. Aus allen bisherigen Studien darf mit einem raschen Ansprechen auf die Therapie – innerhalb des ersten, maximal des dritten Monats – gerechnet werden. Bei fehlendem Ansprechen bringt die weitere Behandlung nichts, was längerfristig zu einer vertretbaren Kosteneffizienz führen sollte. Hinsichtlich der Dauer der Therapie stehen wir noch etwas in einem dunklen Tunnel, hier fehlen die Daten.<br /> Für Patienten, die auf die neuen Medikamente nicht ansprechen, ist nicht Endstation: Einerseits befinden sich andere Moleküle dieser und anderer Substanzklassen in der Entwicklung und andererseits können wir weiterhin auf die bekannten, lange bewährten (ambulanten und stationären) unimodalen und multimodalen Therapiekonzepte zurückgreifen, deren Zahl mittlerweile beträchtlich ist. Die erste Substanz, Erenumab, ist seit diesem Sommer auch in der Schweiz und in Österreich (Europa) zugelassen. Weitere Substanzen (Galcanezumab und Fremanezumab) wurden soeben von der FDA in den Vereinigten Staaten und/oder der EMA in Europa zugelassen. Zum ersten Mal in der Geschichte der Migränebehandlung führte ein bekannter pathophysiologischer Mechanismus zur Entwicklung eines migräneprophylaktischen Medikaments. Die Reise geht weiter …</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Neuro_1805_Weblinks_lo_neuro_1805_s14_abb1.jpg" alt="" width="1430" height="921" /></p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Rosenfeld MG et al.: Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. Nature 1983; 304: 129-35 <strong>2</strong> Goadsby PJ, Edvinsson L: The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993; 33: 48-53 <strong>3</strong> Lassen LH et al.: CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002; 22: 54-61 <strong>4</strong> Olesen J et al.: Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. NEJM 2004; 350: 1104-10 <strong>5</strong> Ho TW et al.: Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology 2014; 83: 958-66 <strong>6</strong> Goadsby PJ et al.: A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med 2017; 377(22): 2123-32 <strong>7</strong> Dodick DW et al.: Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine: a randomized clinical trial. JAMA 2018; 319(19): 1999-2008 <strong>8</strong> Skljarevski V et al.: Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia 2018; 38(8): 1442-54 <strong>9</strong> Sandor PS, Gantenbein AR: Positive Nebenwirkungen und komorbiditätsbezogene Therapie. Psychiatrie & Neurologie 2013; 1: 13-5 <strong>10</strong> Dodick D et al.: Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurology 2014; 13: 1100-7</p>
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