Fachthema

Tagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft

Neue Therapieoptionen bei Non-Fermentern

Jatros, 20.12.2018

Bericht:
Norbert Hasenöhrl
Quelle:
„Neue Therapieoptionen bei Non-fermenter Infektionen“, Symposium unterstützt von MSD Austria, 26. Jahrestagung der Paul Ehrlich Gesellschaft (PEG), 4. Oktober 2018, Wien

Infektiologie

Im Bereich der Non-Fermenter gibt es erhebliche Resistenzprobleme, ebenso wie auch bei gramnegativen Enterobakterien. Deshalb greift man vermehrt auf Kombinationen von Betalaktamen mit Betalaktamaseinhibitoren zurück. Vor Kurzem sind zwei solche Kombinationen auf den Markt gekommen, die als Betalaktampartner ein Cephalosporin enthalten. Aber auch Kombinationen von Penemen mit neuen Betalaktamasehemmern sind im Kommen.

Real-World-Erfahrungen mit BL/BLI-Kombinationen

„Ein wichtiger Vertreter der Non-Fermenter ist Pseudomonas aeruginosa“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Robert Krause, Sektion Infektiologie und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin, MedUni Graz. Andere relevante Non-Fermenter sind z.B. Acinetobacter, Burkholderia und Stenotrophomonas.
Laut einer deutschen Publikation machen multiresistente Stämme von P. aeruginosa auf Intensivstationen 13,4% der getesteten Erreger aus, auf peripheren Stationen sind es 6,6% und im ambulanten Bereich 3,2%. Gegen vier Antibiotikagruppen resistente (4MRGN) Stämme von P. aeruginosa finden sich auf der ICU in 7,7%, auf peripheren Stationen in 3,2% und im ambulanten Bereich in 1,5% (Tab. 1).
Die Resistenzraten von P. aeruginosa in Österreich liegen – laut AURES-Bericht 2016 – bei 13,8% gegen Piperacillin/Tazobactam, bei 12,9% gegen Carbapeneme, bei 11,3% gegen Ceftazidim, bei 7,2% gegen Chinolone und bei 6,1% gegen Aminoglykoside. Es gibt hier jedoch sowohl im Vergleich von invasiven zu nicht invasiven Isolaten als auch regional und je nach Art des untersuchten Materials teils erhebliche Unterschiede.
An Kombinationen aus Penicillinen bzw. Cephalosporinen einerseits und einem Betalaktamaseinhibitor (BLI) andererseits sind drei ältere und zwei neuere Präparate zu nennen. Zu den älteren Kombinationen zählen Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Clavulansäure und Piperacillin/ Tazobactam. Neuer sind Ceftolozan/ Tazobactam und Ceftazidim/Avibactam.
BLI werden einerseits nach ihrem Wirkspektrum gegen verschiedene Betalaktamasen eingeteilt; andererseits unterscheiden sich BLI auch in ihrer Wirkstärke gegen einzelne Betalaktamasen. Dies kann man durch die Anzahl der BLI-Moleküle, die bis zu einer irreversiblen Hemmung eines Betalaktamasemoleküls verbraucht werden, messen (nicht allerdings bei Avibactam, da dieser BLI nicht irreversibel an Betalaktamasen bindet).
Für Ceftolozan konnte bei Patienten mit zystischer Fibrose gezeigt werden, dass die Empfindlichkeit von P. aeruginosa auf diese Substanz länger erhalten bleibt als z.B. jene auf Ceftazidim oder auf Piperacillin/Tazobactam. Dies liegt daran, dass Ceftolozan relativ unempfindlich gegenüber Resistenzmechanismen wie Porinverlust oder Effluxpumpen ist.
Die derzeitigen EUCAST-Breakpoints von Ceftolozan/Tazobactam für Enterobakterien (>1mg/l) und P. aeruginosa (>4mg/l) werden derzeit wissenschaftlich diskutiert – manche Experten plädieren für eine Anhebung.
Die für die Zulassung relevanten Studien mit Ceftolozan/Tazobactam zeigten für komplizierte intraabdominelle Infektionen eine Nichtunterlegenheit gegenüber Meropenem und bei komplizierten Harnwegsinfektionen sogar eine Überlegenheit gegenüber Levofloxacin.
Für diese Indikationen ist Ceftolozan/ Tazobactam in einer Dosis von 3x 1g/0,5g zugelassen. Für bestimmte Indikationen werden jedoch voraussichtlich höhere Dosierungen notwendig sein. So wurde in einer Studie mit Patienten, die an nosokomialen bzw. beatmungsassoziierten Pneumonien litten, mit einer Dosis von 3x 2g/1g Ceftolozan/Tazobactam i.v. eine Nichtunterlegenheit gegenüber 3x 1g Meropenem i.v. gezeigt (eine diesbezügliche Zulassung liegt zurzeit noch nicht vor).
Im Gegensatz zu Tazobactam wirkt Avibactam auch gegen von Klebsiella pneumoniae gebildete Carbapenemasen (KPC). „Ob das bei Non-Fermentern ein Vorteil gegenüber Tazobactam ist, bleibt offen; sicherlich günstig ist es bei gramnegativen Enterobakterien mit Carbapenemresistenz“, kommentierte Krause. So tendiert man derzeit in der klinischen Praxis dazu, Ceftolozan/Tazobactam eher bei Non-Fermentern, Ceftazidim/ Avibactam eher bei multiresistenten Enterobakterien einzusetzen.
Ceftazidim/Avibactam ist – in einer Dosis von 2g/0,5g – für folgende Indikationen zugelassen: komplizierte intraabdominelle oder Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis), nosokomiale Pneumonien (einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien) sowie Infektionen mit aeroben gramnegativen Erregern mit begrenzten Behandlungsoptionen.
„Die publizierte Real-World-Evidenz bei Ceftazidim/Avibactam beschränkt sich bisher im Wesentlichen auf Enterobakterien“, so Krause abschließend.

Neue Penem/BLI-Kombinationen

„Wir haben derzeit drei Peneme auf dem Markt, wobei in Europa nur Imipenem und Meropenem frei erhältlich sind – die EU-Zulassung für Doripenem wurde im Jahr 2014 auf Wunsch des Herstellers zurückgenommen“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien. „Aufgrund seines geringeren Potenzials für ZNS-Nebenwirkungen sollte in der klinischen Routine primär Meropenem verwendet werden – Imipenem hat auf einer Normalstation eigentlich nichts verloren.“
Carbapenemase-produzierende Enterobakterien sind mittlerweile in nahezu jedem europäischen Land (mit Ausnahme Islands) zu finden, wenn auch mit regional stark unterschiedlicher Ausprägung: So treten sie etwa in Skandinavien und im Baltikum nur vereinzelt auf, während in Italien, Griechenland und der Türkei bereits eine endemische Situation besteht (Abb. 1).
„Diese Situation, die sich natürlich dynamisch verändert, macht es notwendig, an Therapieoptionen wie Penem/BLIKombinationen zu denken“, fuhr Thalhammer fort.
Eine relativ ähnliche Situation besteht europaweit auch bei multiresistenten Pseudomonaden. In beiden Fällen liegt Österreich in der Mitte bzw. im unteren Drittel.
Eine Metaanalyse zeigte, dass die Hauptrisikofaktoren für eine Infektion mit Carbapenem-resistenten Enterobakterien (CRE) der Gebrauch medizinischer Geräte, invasive Prozeduren sowie die vorherige Exposition gegenüber Carbapenemen, aber auch anderen Antibiotika – wie Cephalosporinen, Glykopeptiden, Chinolonen oder auch anderen Betalaktamen – sind.
„Bisher waren wir der Ansicht, dass der Einsatz von Piperacillin/Tazobactam eine Möglichkeit sei, Carbapeneme einzusparen. Diese Meinung mussten wir nach Erscheinen der MERINO-Studie allerdings revidieren, da Piperacillin/Tazobactam hier bei kritisch kranken Patienten mit Infektionen durch ESBL-positive Enterobakterien eine signifikant höhere Mortalität nach sich zog als Meropenem“, so der Infektiologe.
Die beiden Penem/BLI-Kombinationen, die in näherer Zukunft auf den Markt kommen werden, sind einerseits Imipenem/ Relebactam, andererseits Meropenem/ Vaborbactam. Die beiden neuen BLI – die beide selbst keine Betalaktamstruktur haben – weisen ein sehr ähnliches Wirkspektrum wie Avibactam auf, d.h., sie wirken gegen KPC (und andere Betalaktamasen der Ambler-Gruppe A) und AmpC (Ambler-Gruppe C), nicht jedoch gegen Gruppe B (Metallobetalaktamasen) und D (wobei hier beide Kombinationen eine gewisse Wirksamkeit gegen OXA-11 und OXA-48 aufweisen).
In den SMART-Studien wurde gezeigt, dass die Kombination Imipenem/Relebactam sowohl bei P. aeruginosa als auch bei K. pneumoniae einen deutlichen Aktivitätszuwachs gegenüber Imipenem ohne BLI aufweist.
„In diesem Zusammenhang ist zu fordern, dass mikrobiologische Befunde bei Resistenztestungen den genauen Resistenzmechanismus angeben – ein Plus oder Minus wird in Zukunft nicht mehr genügen“, betonte Thalhammer.
In den Zulassungsstudien für Imipenem/ Relebactam zeigte sich bei den Indikationen nosokomiale bzw. Beatmungspneumonie, komplizierte intraabdominelle und komplizierte Harnwegsinfektionen im Vergleich zu einer Kombination aus Imipenem und Colistin ein deutlich besseres Abschneiden. „Relebactam ist gut lungengängig und zeigt, was nicht unwichtig ist, eine zu Imipenem annähernd parallele Pharmakokinetik“, erläuterte Thalhammer.
Die Kombination Meropenem/Vaborbactam ist in den USA bereits seit August 2017 zugelassen; in der EU steht die Zulassung nach positiver CHMP-Opinion unmittelbar bevor. Auch für Meropenem/ Vaborbactam gilt, dass die Kombination eine deutlich bessere Wirkung gegenüber CRE-Isolaten sowie KPC-produzierenden Stämmen aufweist als Meropenem allein. Auch bei dieser Kombination verläuft die Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen ziemlich parallel, und beide zeigen auch eine gute Lungengängigkeit. In den zulassungsrelevanten TANGOStudien zeigte sich die Nichtunterlegenheit von Meropenem/Vaborbactam gegenüber Piperacillin/Tazobactam bei komplizierten Harnwegsinfekten und akuter Pyelonephritis.
„Bemerkenswert ist, dass bei dieser Kombination schon in den Zulassungsstudien explizit darauf hingewiesen wird, dass eine entsprechend hohe Dosierung eingesetzt werden sollte, um die Resistenzbildung hintanzuhalten“, betonte Thalhammer.
Im Gegensatz zu anderen Betalaktamen spielt bei der Kombination Meropenem/ Vaborbactam nicht nur die Zeit über der MHK, sondern auch das Verhältnis AUC/MHK für die Wirkung eine Rolle.
„Das Haupteinsatzgebiet der neuen Penem/ BLI-Kombinationen liegt klar im gramnegativen Bereich“, so Thalhammer abschließend.

Literatur: