© gece33 iStockphoto

NMDA-Rezeptorantagonisten als potenzielle Therapeutika bei Diabetes

<p class="article-intro">Weltweit sind mehr als 400 Millionen Menschen an Diabetes mellitus (DM) erkrankt. Die aktuell zur Verfügung stehenden Medikamente können die im Krankheitsverlauf des DM auftretende progressive Zerstörung insulinproduzierender Betazellen und den damit einhergehenden Rückgang der endogenen Insulinsekretion nicht dauerhaft aufhalten. Präklinische und klinische Arbeiten deuten darauf hin, dass N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonisten unter diabetogenen Bedingungen Betazellschutz vermitteln und vor diabetischen Langzeitkomplikationen schützen könnten.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Der NMDAR-Antagonist DXM ist in der Lage, die Glukosetoleranz zu verbessern und unter diabetogenen Bedingungen Inselzellschutz zu vermitteln.</li> <li>In einer klinischen Studie war eine Kombinationstherapie aus DXM und dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin vorteilhaft gegen&uuml;ber einer alleinigen Sitagliptin-Therapie in Bezug auf die maximale Glukosekonzentration und die Insulinsekretion bei Probanden mit Typ-2-DM.</li> <li>Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass NMDAR-Antagonisten diabetische Langzeitkomplikationen wie kardiovaskul&auml;re Erkrankungen, diabetische Nephro-, Retino- und Neuropathie positiv beeinflussen k&ouml;nnen.</li> </ul> </div> <p>Die Erkrankung Diabetes mellitus (DM) umfasst eine heterogene Gruppe metabolischer St&ouml;rungen, bei denen es aufgrund einer gest&ouml;rten Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung zu chronisch erh&ouml;hten Blutzuckerspiegeln (Hyperglyk&auml;mien) kommt. Aktuellen Sch&auml;tzungen zufolge sind bereits jetzt mehr als 400 Millionen Menschen weltweit an DM erkrankt, davon 1,1 Millionen Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren.<sup>1</sup> Bis 2045 wird ein Anstieg um fast 50 % auf mehr als 600 Millionen Betroffene erwartet.<sup>1</sup> Diabetes mellitus ist damit weltweit die am h&auml;ufigsten vorkommende Stoffwechselerkrankung.<br /> Hyperglyk&auml;mien sind mit akut lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert und f&uuml;hren bei Chronizit&auml;t zu schweren mikround makrovaskul&auml;ren Langzeitkomplikationen. So ist DM weltweit die h&auml;ufigste Ursache f&uuml;r Erblindung, Nierenversagen und Unterschenkelamputationen sowie einer der wichtigsten Risikofaktoren f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Erkrankungen.<sup>1</sup> Ziel der Diabetestherapie ist es daher, die Blutzuckerspiegel auf ein m&ouml;glichst physiologisches Niveau zu senken und hierdurch Langzeitsch&auml;den zu verhindern.<br /> Dies gelingt aufgrund des fortschreitenden Krankheitsprozesses mit den aktuell zur Verf&uuml;gung stehenden Antidiabetika nur vor&uuml;bergehend, sodass langfristig viele der Typ-2-Diabetiker nach ca. 10 bis 15 Jahren Krankheitsverlauf mit Insulin behandelt werden m&uuml;ssen.<sup>2</sup> F&uuml;r Typ-1-Diabetiker stellt die lebenslange Insulinsubstitution aktuell ohnehin die einzige Therapieoption dar. Langfristiges Ziel der Diabetesforschung ist daher die Entwicklung neuer Medikamente, die eine normale Betazellfunktion wiederherstellen und den progressiven Betazelltod verhindern k&ouml;nnen oder sogar die Betazellproliferation oder -neogenese induzieren. Vor diesem Hintergrund stellen N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptoren (NMDAR) ein f&uuml;r die Diabetestherapie interessantes Target dar. NMDAR sind liganden- und spannungsabh&auml;ngige ionotrope Glutamatrezeptoren.<sup>3</sup> Ihre Funktion wurde bisher vor allem im zentralen Nervensystem (ZNS) untersucht. Hier sind NMDAR in Abh&auml;ngigkeit von ihren Ionenkanal-Untereinheiten, ihrer Lokalisation und ihren intrazellul&auml;ren Interaktionspartnern z.B. an der Regulation des Zell&uuml;berlebens und an der Bildung von Ged&auml;chtnisinhalten beteiligt.<sup>3</sup> Jedoch werden NMDAR auch in weiteren Geweben exprimiert, unter anderem auf pankreatischen Betazellen.<sup>4</sup><br /> Anhand verschiedener In-vitro- und In-vivo-Modelle hat unsere Arbeitsgruppe erstmals untersucht, inwiefern pankreatische NMDAR die Insulinsekretion, Glukosetoleranz und Viabilit&auml;t der Betazellen beeinflussen. Zusammenfassend steigert der NMDAR-Antagonist Dextromethorphan (DXM) die glukosestimulierte Insulinsekretion, verbessert die Glukosetoleranz und vermittelt unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell f&uuml;r den T2DM (db/db) in vivo Inselzellschutz. Interessanterweise bleibt die basale Insulinsekretion weitestgehend unbeeinflusst.<sup>5</sup> Dies ist f&uuml;r die Minimierung des Risikos schwerer Hypoglyk&auml;mien von entscheidender Bedeutung.<br /> Erste placebokontrollierte klinische Studien weisen den insulinotropen und blutzuckersenkenden Effekt von DXM auch bei Typ-2-Diabetikern nach. Bereits die einmalige Einnahme von 270mg DXM verbessert die Glukosetoleranz im Vergleich zur Placebobehandlung beim gleichen Probanden signifikant.<sup>5</sup> In der doppelt verblindeten Studie mit Cross-over- Design erhielt jeder der 20 Typ-2-Diabetiker eine Stunde vor Durchf&uuml;hrung eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) einmalig entweder 60mg oder 270mg DXM, 100mg Amantadin oder Placebo. Beide DXM-Dosierungen erh&ouml;hen die maximale Seruminsulinkonzentration signifikant gegen&uuml;ber der Placebobehandlung, w&auml;hrend Amantadin keinen Effekt zeigt.<sup>5</sup> Die h&ouml;here DXM-Dosis von 270mg reduziert zudem den Anstieg der maximalen Glukosekonzentration um fast 20 % sowie die &laquo;area under the curve&raquo; (AUC) w&auml;hrend der ersten 2 Stunden des OGTT um 10 % .<sup>5</sup><br /> In einer zweiten randomisierten klinischen Studie wurden verschiedene DXM-Konzentrationen (30mg, 60mg und 90mg) alleine und in Kombination mit dem Dipeptidylpeptidase( DPP)-4-Inhibitor Sitagliptin getestet. Zuvor war in vitro ein additiver Effekt dieser beiden Substanzklassen auf die Insulinsekretion nachgewiesen worden.5 Eine Stunde nach Einnahme der Medikamente wurde ein OGTT durchgef&uuml;hrt. Alle Kombinationen aus DXM und Sitagliptin reduzieren die maximale Glukosekonzentration st&auml;rker als die alleinige Einnahme von Sitagliptin, wobei der Effekt nach Einnahme von 60mg DXM und 100mg Sitagliptin gegen&uuml;ber Sitagliptin alleine signifikant ist.<sup>6</sup> Die maximale Insulinkonzentration erreicht den h&ouml;chsten Wert nach Gabe von 90mg DXM und 100mg Sitagliptin, und die Kombination beider Substanzklassen hat einen signifikant st&auml;rkeren Effekt auf die Insulinsekretion als die alleinige Gabe von Sitagliptin.<sup>6</sup> Alle Kombinationen zeigen eine gesteigerte erste Phase der Insulinsekretion, d.h. w&auml;hrend der ersten 30 Minuten des OGTT.<sup>6</sup> Weder DXM noch Sitagliptin hat einen signifikanten Effekt auf die N&uuml;chternblutzuckerwerte; Hypoglyk&auml;mien oder relevante neurologische Nebenwirkungen traten nicht auf. Zusammenfassend deuten die klinischen Studien darauf hin, dass eine hohe Dosis von DXM den Blutglukosespiegel im OGTT signifikant verbessert und dass eine Kombinationstherapie aus dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin und dem NMDAR-Antagonisten DXM vorteilhaft gegen&uuml;ber einer alleinigen Therapie mit Sitagliptin ist.<br /> DXM ist seit Jahren als frei verk&auml;uflicher Hustenstiller verf&uuml;gbar und weist ein gutes Sicherheitsprofil auf.<sup>7</sup> Bei oraler Applikation von DXM wird dieses in der Leber durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) in den aktiven Metaboliten Dextrorphan (DXO) verstoffwechselt.<sup>8</sup> Es handelt sich um ein Morphinan mit nur geringer Affinit&auml;t zu Opioidrezeptoren. Stattdessen blockieren DXM und DXO die Kanalpore des NMDAR unkompetitiv.<sup>9</sup> Weitere pr&auml;klinische und klinische Langzeitstudien sind n&ouml;tig, um das Potenzial der NMDAR-Antagonisten auch im Hinblick auf diabetische Langzeitkomplikationen untersuchen zu k&ouml;nnen.</p> <h2>NMDAR-Antagonisten und diabetische Langzeitkomplikationen</h2> <p>Diabetiker haben eine 2- bis 3-fach erh&ouml;hte Wahrscheinlichkeit, an einer kardiovaskul&auml;ren Komplikation zu erkranken, was die Hauptursache der Todesf&auml;lle unter Diabetikern darstellt.<sup>1</sup> Durch chronisch erh&ouml;hte Blutglukosekonzentrationen kommt es unter anderem zur nicht enzymatischen Bildung von &laquo;advanced glycation endproducts&raquo; (AGE), welche durch Induktion von oxidativem Stress und Inflammation sch&auml;dlich f&uuml;r die Endothelzellen und ihre Funktion sein k&ouml;nnen und die Entstehung einer Arteriosklerose beg&uuml;nstigen.<sup>10</sup> Diverse In-vitro- und In-vivo-Studien anderer Arbeitsgruppen deuten auf kardioprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. So ist DXM nachweislich in der Lage, NADPH-Oxidasen in verschiedenen Zelllinien, unter anderem in humanen Endothelzellen der Aorta, zu inhibieren und so die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zu reduzieren.<sup>11&ndash;13</sup> Reaktive Sauerstoffspezies sind an der Pathogenese der Arteriosklerose beteiligt. In Apolipoprotein-E(ApoE)-defizienten M&auml;usen, einem Mausmodell f&uuml;r Arteriosklerose, reduziert DXM das Ausmass arteriosklerotischer L&auml;sionen der Aorta.<sup>12</sup> Dar&uuml;ber hinaus konnten wir zeigen, dass bereits die einmalige Einnahme von 30mg DXM die flussvermittelte Dilatation (FMD) deutlich verbessert, unter anderem bei einem langj&auml;hrigen Typ-1-Diabetiker. <sup>14</sup> Die FMD ist ein Mass f&uuml;r die Endothelfunktion.<sup>15</sup> Auch bei m&auml;nnlichen Rauchern f&uuml;hrt die t&auml;gliche Einnahme von 120mg DXM &uuml;ber 6 Monate zu einer Verbesserung der FMD.<sup>16</sup><br /> Eine weitere h&auml;ufig auftretende Komplikation bei Diabetikern ist die diabetische Nephropathie. Sie tritt bei 20 bis 40 % der Diabetiker auf und ist die h&auml;ufigste Ursache einer chronischen Niereninsuffizienz.<sup>17&ndash;19</sup> NMDAR werden in der Niere exprimiert und beeinflussen die Nierenfunktion, z.B. die glomerul&auml;re Filtration. Unter diabetogenen Bedingungen wird die Expression der GluN1-Untereinheit des NMDAR hochreguliert (in vitro und in vivo). Dies konnte auch in Nierenbiopsien von Patienten mit diabetischer Nephropathie nachgewiesen werden.<sup>20</sup> Interessanterweise f&uuml;hrt eine &uuml;berm&auml;ssige Aktivierung renaler NMDAR zu glomerul&auml;rer Dysfunktion, oxidativem Stress und Zelltod. In diabetischen db/db-M&auml;usen sch&uuml;tzt der knockdown renaler NMDAR folgerichtig die glomerul&auml;re Ultrastruktur und Funktion.<sup>20</sup> Bei Akita-M&auml;usen, einem Mausmodell f&uuml;r den Typ-1-DM, reduziert eine 4-w&ouml;chige Behandlung mit den NMDAR-Antagonisten MK-801 oder Memantin die Albuminurie und verbessert die glomerul&auml;re Ultrastruktur.<sup>21</sup><br /><br /> Jeder dritte Diabetiker leidet an einer Form der diabetischen Retinopathie.<sup>1</sup> Auch in retinalen Ganglienzellen werden NMDAR exprimiert.<sup>22</sup> Die &uuml;berm&auml;ssige Aktivierung derselben f&uuml;hrt durch den massiven Kalziumeinstrom in die Zelle zum Zelltod.<sup>23</sup> Daher sch&uuml;tzt die genetische Deletion verschiedener NMDAR-Untereinheiten (GluN2B und GluN2D) retinale Ganglienzellen in vivo vor dem NMDA-induzierten Zelltod.<sup>22</sup> &Auml;hnliche Effekte wurden nach pharmakologischer Inhibition der NMDAR beobachtet. So sch&uuml;tzt MK-801 retinale Ganglienzellen in vitro vor neurotoxischen Effekten von Glutamat.<sup>24</sup> Dar&uuml;ber hinaus ist die intraven&ouml;se Applikation von DXM in einem Mausmodell f&uuml;r retinale Isch&auml;mie protektiv.<sup>25</sup> Ratten, bei denen durch Streptozotocin- Injektionen ein Diabetes ausgel&ouml;st worden ist, zeigen eine verbesserte retinale Funktion und weisen eine geringere Reduktion retinaler Ganglienzellen auf, wenn sie &uuml;ber 3 bis 4 Wochen mit Memantin behandelt werden.<sup>26</sup><br /> Die diabetische Neuropathie z&auml;hlt bei Diabetikern zu den h&auml;ufigsten Langzeitkomplikationen. Die Nervensch&auml;digungen beg&uuml;nstigen unbemerkte Verletzungen, die zu Ulzera und schliesslich zu Amputationen f&uuml;hren k&ouml;nnen.<sup>27</sup> NMDAR und der Neurotransmitter Glutamat sind direkt an der Schmerzweiterleitung beteiligt. Dar&uuml;ber hinaus kann die Aktivierung von NMDAR zum Wind-up-Ph&auml;nomen f&uuml;hren, welches einhergeht mit einer zentralen Hypersensitivit&auml;t und Hyperalgesie.<sup>8</sup> Die Inhibierung von NMDAR kann die Hyperalgesie unterdr&uuml;cken. In diabetischen Ratten beispielsweise kann MK-801 die mechanische Hyperalgesie deutlich reduzieren. <sup>28</sup> DXO erwies sich in diesem Zusammenhang ebenfalls als effektiv: Bei Ratten ist die intraperitoneale Applikation von DXO konzentrationsabh&auml;ngig mit einer Reduktion hitzeinduzierter Hyperalgesie assoziiert.<sup>29</sup> Bei Diabetikern mit diabetischer Neuropathie reduziert DXM die Schmerzintensit&auml;t.<sup>30, 31</sup><br /><br /> Zusammenfassend deuten zahlreiche pr&auml;klinische und klinische Studien auf angio-, nephro-, reno- und neuroprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. Hierdurch k&ouml;nnten Langzeitkomplikationen des Diabetes minimiert oder sogar verhindert werden. Jedoch sind klinische Langzeitstudien erforderlich, um den Effekt der NMDAR-Antagonisten auf die diabetischen Langzeitkomplikationen zu verifizieren.</p> <h2>Ausblick</h2> <p>DXM passiert die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und interagiert mit zentralen NMDAR. Daher kommt es nach der Gabe hoher Dosen zu unerw&uuml;nschten zentralnerv&ouml;sen Nebenwirkungen, wie &Uuml;belkeit und Schwindel. Die Auswirkungen einer langfristigen Gabe von DXM, wie es beim DM erforderlich w&auml;re, sind bisher nicht bekannt. Ausschliesslich peripher wirkende NMDAR-Antagonisten, d.h. solche, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften nicht mehr in der Lage sind, die BHS zu passieren, w&auml;ren f&uuml;r die langfristige Behandlung von Diabetikern w&uuml;nschenswert. Die Entwicklung ebensolcher peripher wirkender NMDAR-Antagonisten ist ein Schwerpunkt unserer aktuellen Forschungen.<br /> Dar&uuml;ber hinaus untersuchen wir die inselzellprotektiven Effekte der NMDAR auch im Kontext des Typ-1-DM. Wir konnten bereits zeigen, dass DXO isolierte menschliche Langerhans-Inseln vor dem zytokininduzierten Zelltod sch&uuml;tzt.<sup>5</sup> Da Zytokine eine essenzielle Rolle in der Pathogenese des Typ-1-DM spielen, k&ouml;nnten NMDAR-Antagonisten auch positive Auswirkungen auf den Verlauf der T1DM-Erkrankung nehmen. Studien an Mausmodellen f&uuml;r den Typ-1-DM sollen zeigen, ob die Progression desselben durch NMDAR-Antagonisten verz&ouml;gert oder sogar verhindert werden kann. Die Entwicklung eines inselzellprotektiven Antidiabetikums ist insofern w&uuml;nschenswert, als es durch den fr&uuml;hen Nachweis inselzellspezifischer Antik&ouml;rper heutzutage m&ouml;glich ist, den T1DM noch vor Auftreten erster Symptome zu diagnostizieren (Stadium I) und entsprechend fr&uuml;hzeitig zu intervenieren.<sup>32&ndash;34</sup><br /> Aktuell erforschen wir ausserdem, wie NMDAR-Antagonisten ihre inselzellprotektiven Eigenschaften vermitteln. Neben betazellintrinsischen Effekten ist auch eine Beeinflussung der Immunantwort denkbar. Humane CD4<sup>+</sup>-T-Lymphozyten exprimieren ebenfalls NMDAR und ihre Expression wird durch T-Zellaktivierung sogar drastisch erh&ouml;ht. Die Aktivierung des NMDAR beeinflusst die T-Zell-Polarisierung, -Proliferation und -Viabilit&auml;t.<sup>35</sup> In einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis induziert der NMDAR-Antagonist Memantin die Differenzierung regulatorischer T-Zellen (Tregs), denen bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz entscheidende Bedeutung zukommt.<sup>36</sup> Bei Patienten mit T1DM ist die Funktion der Tregs gest&ouml;rt, weshalb immunmodulatorische Therapien den Ansatz verfolgen, den Anteil der Tregs zu erh&ouml;hen bzw. ihre Funktion zu verbessern.<sup>37</sup> Zuk&uuml;nftige Studien sollen zeigen, inwiefern NMDAR-Antagonisten die T-Zell-Antwort modulieren und ob diese Modulation unter diabetogenen Bedingungen Einfluss auf das &Uuml;berleben oder die Proliferation der Betazellen nimmt.<br /><br /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1806_Weblinks_s36_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="1020" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2017<strong> 2</strong> Nathan DM: Clinical practice. Initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002; 347: 1342-9 <strong>3</strong> Paoletti P et al.: NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci 2013; 14: 383-400 <strong>4</strong> Hogan-Cann AD, Anderson CM: Physiological roles of non-neuronal NMDA receptors. Trends Pharmacol Sci 2016; 37: 750-67 <strong>5</strong> Marquard J et al.: Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nature Medicine 2015; 21: 363-72 <strong>6</strong> Marquard J et al.: Effects o f dextromethorphan as add-on to sitagliptin on blood glucose and serum insulin concentrations in individuals with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled, double-blinded, multiple crossover, single-dose clinical trial. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 100-3 <strong>7</strong> Bem JL, Peck R: Dextromethorphan. An overview of safety issues. Drug Saf 1992; 7: 190-9 <strong>8</strong> Siu A, Drachtman R: Dextromethorphan: a review of N-methyl-d-aspartate receptor antagonist in the management of pain. CNS Drug Rev 2007; 13: 96-106 <strong>9</strong> Taylor CP et al.: Pharmacology of dextromethorphan: relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta(R)) clinical use. Pharmacol Ther 2016; 164: 170-82 <strong>10</strong> Stirban A et al.: Vascular effects of advanced glycation endproducts: clinical effects and molecular mechanisms. Mol Metab 2014; 3: 94-108 <strong>11</strong> Wu TC et al.: Low-dose dextromethorphan, a NADPH oxidase inhibitor, reduces blood pressure and enhances vascular protection in experimental hypertension. PLoS One 2012; 7: e46067<strong> 12</strong> Liu SL et al.: Dextromethorphan reduces oxidative stress and inhibits atherosclerosis and neointima formation in mice. Cardiovasc Res 2009; 82: 161-9 <strong>13</strong> Zhang W et al.: Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson&rsquo;s disease model: role of NADPH oxidase. FASEB J 2004; 18: 589-91 <strong>14</strong> Welters A et al.: NMDAR antagonists for the treatment of diabetes mellitus. Current status and future directions. Diabetes Obes Metab 2017; 19(Suppl 1): 95- <strong>15</strong> Al-Qaisi M et al.: Measurement of endothelial function and its clinical utility for cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 647-52<strong> 16</strong> Liu PY et al.: Treatment with dextromethorphan improves endothelial function, inflammation and oxidative stress in male heavy smokers. J Thromb Haemost 2008; 6: 1685-92 <strong>17</strong> Gheith O et al.: Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and risk factors. J Nephropharmacol 2016; 5: 49-56 <strong>18</strong> Alicic RZ et al.: Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032-45 <strong>19</strong> Afkarian M et al.: Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988- 2014. JAMA 2016; 316: 602-10 <strong>20</strong> Shen J et al.: NMDA receptors participate in the progression of diabetic kidney disease by decreasing Cdc42-GTP activation in podocytes. J Pathol 2016; 240: 149-60 <strong>21</strong> Roshanravan H et al.: NMDA receptors as potential therapeutic targets in diabetic nephropathy: increased renal NMDA receptor subunit expression in Akita mice and reduced nephropathy following sustained treatment with memantine or MK-801. Diabetes 2016; 65: 3139-50 <strong>22</strong> Bai N et al.: NMDA receptor subunits have different roles in NMDA-induced neurotoxicity in the retina. Mol Brain 2013; 6: 34 <strong>23</strong> Smith SB: Diabetic retinopathy and the NMDA receptor. Drug News Perspect 2002; 15: 226-32 <strong>24</strong> Luo X et al.: Selective excitotoxic degeneration of adult pig retinal ganglion cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 1096-106 <strong>25</strong> Yoon YH, Marmor MF: Dextromethorphan protects retina against ischemic injury in vivo. Arch Ophthalmol 1989; 107: 409-11 <strong>26</strong> Kusari J et al.: Effect of memantine on neuroretinal function and retinal vascular changes of streptozotocin- induced diabetic rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 5152-9 <strong>27</strong> Bakker K et al.: 2005: The International Diabetes Federation focuses on the diabetic foot. Curr Diab Rep 2005; 5: 436-40<strong> 28</strong> Wang J et al.: The role and mechanism of glutamic NMDA receptor in the mechanical hyperalgesia in diabetic rats. Neurol Res 2017; 39: 1006- 13 <strong>29</strong> Tal M, Bennett GJ: Dextrorphan relieves neuropathic heat-evoked hyperalgesia in the rat. Neurosci Lett 1993; 151: 107-10<strong> 30</strong> Sang CN et al.: Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-61 <strong>31</strong> Nelson KA et al.: High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-8 <strong>32</strong> Raab J et al.: Capillary blood islet autoantibody screening for identifying pre-type 1 diabetes in the general population: design and initial results of the Fr1da study. BMJ Open 2016; 6: e011144 <strong>33</strong> Hommel A et al.: Screening for type 1 diabetes risk in newborns: the Freder1k pilot study in Saxony. Horm Metab Res 2018; 50: 44-9 <strong>34</strong> Couper JJ et al.: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Stages of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2018; 19(Suppl 27): 20-7 <strong>35</strong> Orihara K et al.: Neurotransmitter signalling via NMDA receptors leads to decreased T helper type 1-like and enhanced T helper type 2-like immune balance in humans. Immunology 2018; 153: 368-79 <strong>36</strong> Lindblad SS et al.: The N-methyl-d-aspartic acid receptor antagonist memantine ameliorates and delays the development of arthritis by enhancing regulatory T cells. Neurosignals 2012; 20: 61-71 <strong>37</strong> Cabrera SM et al.: Targeting regulatory T cells in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Curr Mol Med 2012; 12: 1261-72</p> </div> </p>
Back to top