Fachthema

NMDA-Rezeptorantagonisten als potenzielle Therapeutika bei Diabetes

Leading Opinions, 18.12.2018

Autor:
Dr. med. Dr. rer. nat. Alena Welters
Institut für Stoff wechselphysiologie,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie
und Kinderkardiologie, Medizinische Fakultät,
Universitätsklinikum Düsseldorf
E-Mail: alena.welters@med.uni-duesseldorf.de
Autor:
Prof. Dr. rer. nat. Eckhard Lammert
Institut für Stoff wechselphysiologie,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Institut für Betazellbiologie,
Deutsches Diabeteszentrum (DDZ),
Leibniz-Zentrum für Diabetes Forschung, Düsseldorf
Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD e.V.),
Partner Düsseldorf, Düsseldorf
Autor:
Laura Wörmeyer
Institut für Stoffwechselphysiologie,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie
und Kinderkardiologie, Medizinische Fakultät,
Universitätsklinikum Düsseldorf

Diabetologie & Endokrinologie | Allgemeinmedizin

Weltweit sind mehr als 400 Millionen Menschen an Diabetes mellitus (DM) erkrankt. Die aktuell zur Verfügung stehenden Medikamente können die im Krankheitsverlauf des DM auftretende progressive Zerstörung insulinproduzierender Betazellen und den damit einhergehenden Rückgang der endogenen Insulinsekretion nicht dauerhaft aufhalten. Präklinische und klinische Arbeiten deuten darauf hin, dass N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonisten unter diabetogenen Bedingungen Betazellschutz vermitteln und vor diabetischen Langzeitkomplikationen schützen könnten.

Keypoints

  • Der NMDAR-Antagonist DXM ist in der Lage, die Glukosetoleranz zu verbessern und unter diabetogenen Bedingungen Inselzellschutz zu vermitteln.
  • In einer klinischen Studie war eine Kombinationstherapie aus DXM und dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin vorteilhaft gegenüber einer alleinigen Sitagliptin-Therapie in Bezug auf die maximale Glukosekonzentration und die Insulinsekretion bei Probanden mit Typ-2-DM.
  • Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass NMDAR-Antagonisten diabetische Langzeitkomplikationen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, diabetische Nephro-, Retino- und Neuropathie positiv beeinflussen können.

Die Erkrankung Diabetes mellitus (DM) umfasst eine heterogene Gruppe metabolischer Störungen, bei denen es aufgrund einer gestörten Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung zu chronisch erhöhten Blutzuckerspiegeln (Hyperglykämien) kommt. Aktuellen Schätzungen zufolge sind bereits jetzt mehr als 400 Millionen Menschen weltweit an DM erkrankt, davon 1,1 Millionen Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren.1 Bis 2045 wird ein Anstieg um fast 50% auf mehr als 600 Millionen Betroffene erwartet.1 Diabetes mellitus ist damit weltweit die am häufigsten vorkommende Stoffwechselerkrankung.
Hyperglykämien sind mit akut lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert und führen bei Chronizität zu schweren mikround makrovaskulären Langzeitkomplikationen. So ist DM weltweit die häufigste Ursache für Erblindung, Nierenversagen und Unterschenkelamputationen sowie einer der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.1 Ziel der Diabetestherapie ist es daher, die Blutzuckerspiegel auf ein möglichst physiologisches Niveau zu senken und hierdurch Langzeitschäden zu verhindern.
Dies gelingt aufgrund des fortschreitenden Krankheitsprozesses mit den aktuell zur Verfügung stehenden Antidiabetika nur vorübergehend, sodass langfristig viele der Typ-2-Diabetiker nach ca. 10 bis 15 Jahren Krankheitsverlauf mit Insulin behandelt werden müssen.2 Für Typ-1-Diabetiker stellt die lebenslange Insulinsubstitution aktuell ohnehin die einzige Therapieoption dar. Langfristiges Ziel der Diabetesforschung ist daher die Entwicklung neuer Medikamente, die eine normale Betazellfunktion wiederherstellen und den progressiven Betazelltod verhindern können oder sogar die Betazellproliferation oder -neogenese induzieren. Vor diesem Hintergrund stellen N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptoren (NMDAR) ein für die Diabetestherapie interessantes Target dar. NMDAR sind liganden- und spannungsabhängige ionotrope Glutamatrezeptoren.3 Ihre Funktion wurde bisher vor allem im zentralen Nervensystem (ZNS) untersucht. Hier sind NMDAR in Abhängigkeit von ihren Ionenkanal-Untereinheiten, ihrer Lokalisation und ihren intrazellulären Interaktionspartnern z.B. an der Regulation des Zellüberlebens und an der Bildung von Gedächtnisinhalten beteiligt.3 Jedoch werden NMDAR auch in weiteren Geweben exprimiert, unter anderem auf pankreatischen Betazellen.4
Anhand verschiedener In-vitro- und In-vivo-Modelle hat unsere Arbeitsgruppe erstmals untersucht, inwiefern pankreatische NMDAR die Insulinsekretion, Glukosetoleranz und Viabilität der Betazellen beeinflussen. Zusammenfassend steigert der NMDAR-Antagonist Dextromethorphan (DXM) die glukosestimulierte Insulinsekretion, verbessert die Glukosetoleranz und vermittelt unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den T2DM (db/db) in vivo Inselzellschutz. Interessanterweise bleibt die basale Insulinsekretion weitestgehend unbeeinflusst.5 Dies ist für die Minimierung des Risikos schwerer Hypoglykämien von entscheidender Bedeutung.
Erste placebokontrollierte klinische Studien weisen den insulinotropen und blutzuckersenkenden Effekt von DXM auch bei Typ-2-Diabetikern nach. Bereits die einmalige Einnahme von 270mg DXM verbessert die Glukosetoleranz im Vergleich zur Placebobehandlung beim gleichen Probanden signifikant.5 In der doppelt verblindeten Studie mit Cross-over- Design erhielt jeder der 20 Typ-2-Diabetiker eine Stunde vor Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) einmalig entweder 60mg oder 270mg DXM, 100mg Amantadin oder Placebo. Beide DXM-Dosierungen erhöhen die maximale Seruminsulinkonzentration signifikant gegenüber der Placebobehandlung, während Amantadin keinen Effekt zeigt.5 Die höhere DXM-Dosis von 270mg reduziert zudem den Anstieg der maximalen Glukosekonzentration um fast 20% sowie die «area under the curve» (AUC) während der ersten 2 Stunden des OGTT um 10%.5
In einer zweiten randomisierten klinischen Studie wurden verschiedene DXM-Konzentrationen (30mg, 60mg und 90mg) alleine und in Kombination mit dem Dipeptidylpeptidase( DPP)-4-Inhibitor Sitagliptin getestet. Zuvor war in vitro ein additiver Effekt dieser beiden Substanzklassen auf die Insulinsekretion nachgewiesen worden.5 Eine Stunde nach Einnahme der Medikamente wurde ein OGTT durchgeführt. Alle Kombinationen aus DXM und Sitagliptin reduzieren die maximale Glukosekonzentration stärker als die alleinige Einnahme von Sitagliptin, wobei der Effekt nach Einnahme von 60mg DXM und 100mg Sitagliptin gegenüber Sitagliptin alleine signifikant ist.6 Die maximale Insulinkonzentration erreicht den höchsten Wert nach Gabe von 90mg DXM und 100mg Sitagliptin, und die Kombination beider Substanzklassen hat einen signifikant stärkeren Effekt auf die Insulinsekretion als die alleinige Gabe von Sitagliptin.6 Alle Kombinationen zeigen eine gesteigerte erste Phase der Insulinsekretion, d.h. während der ersten 30 Minuten des OGTT.6 Weder DXM noch Sitagliptin hat einen signifikanten Effekt auf die Nüchternblutzuckerwerte; Hypoglykämien oder relevante neurologische Nebenwirkungen traten nicht auf. Zusammenfassend deuten die klinischen Studien darauf hin, dass eine hohe Dosis von DXM den Blutglukosespiegel im OGTT signifikant verbessert und dass eine Kombinationstherapie aus dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin und dem NMDAR-Antagonisten DXM vorteilhaft gegenüber einer alleinigen Therapie mit Sitagliptin ist.
DXM ist seit Jahren als frei verkäuflicher Hustenstiller verfügbar und weist ein gutes Sicherheitsprofil auf.7 Bei oraler Applikation von DXM wird dieses in der Leber durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) in den aktiven Metaboliten Dextrorphan (DXO) verstoffwechselt.8 Es handelt sich um ein Morphinan mit nur geringer Affinität zu Opioidrezeptoren. Stattdessen blockieren DXM und DXO die Kanalpore des NMDAR unkompetitiv.9 Weitere präklinische und klinische Langzeitstudien sind nötig, um das Potenzial der NMDAR-Antagonisten auch im Hinblick auf diabetische Langzeitkomplikationen untersuchen zu können.

NMDAR-Antagonisten und diabetische Langzeitkomplikationen

Diabetiker haben eine 2- bis 3-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit, an einer kardiovaskulären Komplikation zu erkranken, was die Hauptursache der Todesfälle unter Diabetikern darstellt.1 Durch chronisch erhöhte Blutglukosekonzentrationen kommt es unter anderem zur nicht enzymatischen Bildung von «advanced glycation endproducts» (AGE), welche durch Induktion von oxidativem Stress und Inflammation schädlich für die Endothelzellen und ihre Funktion sein können und die Entstehung einer Arteriosklerose begünstigen.10 Diverse In-vitro- und In-vivo-Studien anderer Arbeitsgruppen deuten auf kardioprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. So ist DXM nachweislich in der Lage, NADPH-Oxidasen in verschiedenen Zelllinien, unter anderem in humanen Endothelzellen der Aorta, zu inhibieren und so die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zu reduzieren.11–13 Reaktive Sauerstoffspezies sind an der Pathogenese der Arteriosklerose beteiligt. In Apolipoprotein-E(ApoE)-defizienten Mäusen, einem Mausmodell für Arteriosklerose, reduziert DXM das Ausmass arteriosklerotischer Läsionen der Aorta.12 Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass bereits die einmalige Einnahme von 30mg DXM die flussvermittelte Dilatation (FMD) deutlich verbessert, unter anderem bei einem langjährigen Typ-1-Diabetiker. 14 Die FMD ist ein Mass für die Endothelfunktion.15 Auch bei männlichen Rauchern führt die tägliche Einnahme von 120mg DXM über 6 Monate zu einer Verbesserung der FMD.16
Eine weitere häufig auftretende Komplikation bei Diabetikern ist die diabetische Nephropathie. Sie tritt bei 20 bis 40% der Diabetiker auf und ist die häufigste Ursache einer chronischen Niereninsuffizienz.17–19 NMDAR werden in der Niere exprimiert und beeinflussen die Nierenfunktion, z.B. die glomeruläre Filtration. Unter diabetogenen Bedingungen wird die Expression der GluN1-Untereinheit des NMDAR hochreguliert (in vitro und in vivo). Dies konnte auch in Nierenbiopsien von Patienten mit diabetischer Nephropathie nachgewiesen werden.20 Interessanterweise führt eine übermässige Aktivierung renaler NMDAR zu glomerulärer Dysfunktion, oxidativem Stress und Zelltod. In diabetischen db/db-Mäusen schützt der knockdown renaler NMDAR folgerichtig die glomeruläre Ultrastruktur und Funktion.20 Bei Akita-Mäusen, einem Mausmodell für den Typ-1-DM, reduziert eine 4-wöchige Behandlung mit den NMDAR-Antagonisten MK-801 oder Memantin die Albuminurie und verbessert die glomeruläre Ultrastruktur.21

Jeder dritte Diabetiker leidet an einer Form der diabetischen Retinopathie.1 Auch in retinalen Ganglienzellen werden NMDAR exprimiert.22 Die übermässige Aktivierung derselben führt durch den massiven Kalziumeinstrom in die Zelle zum Zelltod.23 Daher schützt die genetische Deletion verschiedener NMDAR-Untereinheiten (GluN2B und GluN2D) retinale Ganglienzellen in vivo vor dem NMDA-induzierten Zelltod.22 Ähnliche Effekte wurden nach pharmakologischer Inhibition der NMDAR beobachtet. So schützt MK-801 retinale Ganglienzellen in vitro vor neurotoxischen Effekten von Glutamat.24 Darüber hinaus ist die intravenöse Applikation von DXM in einem Mausmodell für retinale Ischämie protektiv.25 Ratten, bei denen durch Streptozotocin- Injektionen ein Diabetes ausgelöst worden ist, zeigen eine verbesserte retinale Funktion und weisen eine geringere Reduktion retinaler Ganglienzellen auf, wenn sie über 3 bis 4 Wochen mit Memantin behandelt werden.26
Die diabetische Neuropathie zählt bei Diabetikern zu den häufigsten Langzeitkomplikationen. Die Nervenschädigungen begünstigen unbemerkte Verletzungen, die zu Ulzera und schliesslich zu Amputationen führen können.27 NMDAR und der Neurotransmitter Glutamat sind direkt an der Schmerzweiterleitung beteiligt. Darüber hinaus kann die Aktivierung von NMDAR zum Wind-up-Phänomen führen, welches einhergeht mit einer zentralen Hypersensitivität und Hyperalgesie.8 Die Inhibierung von NMDAR kann die Hyperalgesie unterdrücken. In diabetischen Ratten beispielsweise kann MK-801 die mechanische Hyperalgesie deutlich reduzieren. 28 DXO erwies sich in diesem Zusammenhang ebenfalls als effektiv: Bei Ratten ist die intraperitoneale Applikation von DXO konzentrationsabhängig mit einer Reduktion hitzeinduzierter Hyperalgesie assoziiert.29 Bei Diabetikern mit diabetischer Neuropathie reduziert DXM die Schmerzintensität.30, 31

Zusammenfassend deuten zahlreiche präklinische und klinische Studien auf angio-, nephro-, reno- und neuroprotektive Eigenschaften der NMDAR-Antagonisten hin. Hierdurch könnten Langzeitkomplikationen des Diabetes minimiert oder sogar verhindert werden. Jedoch sind klinische Langzeitstudien erforderlich, um den Effekt der NMDAR-Antagonisten auf die diabetischen Langzeitkomplikationen zu verifizieren.

Ausblick

DXM passiert die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und interagiert mit zentralen NMDAR. Daher kommt es nach der Gabe hoher Dosen zu unerwünschten zentralnervösen Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Schwindel. Die Auswirkungen einer langfristigen Gabe von DXM, wie es beim DM erforderlich wäre, sind bisher nicht bekannt. Ausschliesslich peripher wirkende NMDAR-Antagonisten, d.h. solche, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften nicht mehr in der Lage sind, die BHS zu passieren, wären für die langfristige Behandlung von Diabetikern wünschenswert. Die Entwicklung ebensolcher peripher wirkender NMDAR-Antagonisten ist ein Schwerpunkt unserer aktuellen Forschungen.
Darüber hinaus untersuchen wir die inselzellprotektiven Effekte der NMDAR auch im Kontext des Typ-1-DM. Wir konnten bereits zeigen, dass DXO isolierte menschliche Langerhans-Inseln vor dem zytokininduzierten Zelltod schützt.5 Da Zytokine eine essenzielle Rolle in der Pathogenese des Typ-1-DM spielen, könnten NMDAR-Antagonisten auch positive Auswirkungen auf den Verlauf der T1DM-Erkrankung nehmen. Studien an Mausmodellen für den Typ-1-DM sollen zeigen, ob die Progression desselben durch NMDAR-Antagonisten verzögert oder sogar verhindert werden kann. Die Entwicklung eines inselzellprotektiven Antidiabetikums ist insofern wünschenswert, als es durch den frühen Nachweis inselzellspezifischer Antikörper heutzutage möglich ist, den T1DM noch vor Auftreten erster Symptome zu diagnostizieren (Stadium I) und entsprechend frühzeitig zu intervenieren.32–34
Aktuell erforschen wir ausserdem, wie NMDAR-Antagonisten ihre inselzellprotektiven Eigenschaften vermitteln. Neben betazellintrinsischen Effekten ist auch eine Beeinflussung der Immunantwort denkbar. Humane CD4+-T-Lymphozyten exprimieren ebenfalls NMDAR und ihre Expression wird durch T-Zellaktivierung sogar drastisch erhöht. Die Aktivierung des NMDAR beeinflusst die T-Zell-Polarisierung, -Proliferation und -Viabilität.35 In einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis induziert der NMDAR-Antagonist Memantin die Differenzierung regulatorischer T-Zellen (Tregs), denen bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz entscheidende Bedeutung zukommt.36 Bei Patienten mit T1DM ist die Funktion der Tregs gestört, weshalb immunmodulatorische Therapien den Ansatz verfolgen, den Anteil der Tregs zu erhöhen bzw. ihre Funktion zu verbessern.37 Zukünftige Studien sollen zeigen, inwiefern NMDAR-Antagonisten die T-Zell-Antwort modulieren und ob diese Modulation unter diabetogenen Bedingungen Einfluss auf das Überleben oder die Proliferation der Betazellen nimmt.

Literatur: