Fachthema

ERS 2018

State of the Art: Therapie der PAH im Jahr 2018

Jatros, 07.11.2018

Autor:
Reno Barth
Quelle:
ERS 2018, Session „Meet the expert: ME10 Pulmonary arterial hypertension: treatment options. Current strategies and future perspectives“, 18. September 2018, Paris

Pneumologie

Für die Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) sind mittlerweile mehr als zehn Substanzen zugelassen, die entweder in Mono- oder in Zweifach und Dreifachkombinationen zum Einsatz kommen können. Neue Evidenz hilft bei der Beantwortung der Frage nach sinnvollen Therapiealgorithmen.

Der Schlüssel zur Indikation der verschiedenen oralen oder parenteralen Therapien der PAH liegt in der individuellen Risikoabschätzung, wie Prof. Olivier Sitbon vom Hôpital Bicêtre in Paris betonte. In ihrer aktuellen Leitlinie zum Management der PAH hat die ERS gemeinsam mit anderen Fachgesellschaften eine Reihe von Kriterien für den Risikostatus publiziert, nach denen die Patienten in Gruppen mit hohem, intermediärem und niedrigem Risiko stratifiziert werden können.1 Sitbon: „Dieser Katalog von Risikofaktoren wurde auf Basis klinischer Erfahrung und relativ geringer Studienevidenz erstellt. Erst in letzter Zeit wurde der ERS-Algorithmus anhand der Daten aus mehreren großen Registern validiert. Diese Studien liefern nun starke Evidenz für den Einsatz eines multiparametrischen Risiko-Assessments im Management von PAH-Patienten, und zwar sowohl bei der Diagnosestellung als auch in der Verlaufskontrolle. Das ultimative Therapieziel sollte das Erreichen eines günstigen Risikoprofils sein. Niedrigrisikostatus kann mit zielgerichteter Therapie erreicht werden. Der Weg dorthin liegt in der Therapieeskalation, um alle dysfunktionalen Pathways zu erreichen. Möglicherweise kann auch der Switch innerhalb einer Substanzgruppe sinnvoll sein. Diesbezüglich fehlen uns allerdings noch die Daten.“

Prädiktoren für die individuelle Prognose

Die von der ERS gelisteten Risikofaktoren umfassen klinische, hämodynamische, echokardiografische und biochemische Parameter sowie die Sechs-Minuten- Gehstrecke. Dazu gehören unter anderem klinische Zeichen von Herzinsuffizienz, Synkopen, Progression der Symptome, NT-proBNP, pulmonalarterieller Druck, Größe des rechten Vorhofs etc. Niedriges Risiko bedeutet ein Mortalitätsrisiko von weniger als 5% im Jahr, bei hohem Risiko liegt die jährliche Sterblichkeit jenseits der 10%. In der Praxis liegen allerdings selten alle Parameter eines Patienten im selben Risikobereich. In drei im vergangenen Jahr publizierten Studien wurden praxisnahe Strategien der Risikostratifizierung auf Basis dieser Faktoren ausgearbeitet. Zwei dieser Arbeiten ordneten den einzelnen Variablen Zahlenwerte zu, addierten diese und dividierten das Ergebnis durch die Anzahl der verfügbaren Parameter.2, 3 Das bedeutet zum Beispiel: Wenn bei einem Patienten fünf der genannten Parameter verfügbar sind und sich alle Parameter im Niedrigrisikobereich bewegen, so entspricht das einem Ergebnis von 5. Dividiert durch die Zahl der verfügbaren Parameter (=5), ergibt sich ein Score von 1, was dem niedrigsten Risiko entspricht. Lägen alle Werte im Hochrisikobereich, wäre die Summe 15 und der Score 3, also im höchsten Risikobereich. Der wesentliche Unterschied zwischen den Arbeiten lag darin, dass die eine bis zu sechs Risikoparameter berücksichtigte, die andere bis zu acht. Mit einem Followup von bis zu fünf Jahren korrelierten die Ergebnisse sehr gut mit dem Überleben der Patienten, wobei die Rate des Fünfjahresüberlebens bei Patienten mit niedrigem Risiko jenseits der 80% lag. Eine französische Gruppe wählte einen anderen Weg, indem sie nur die Zahl der auf niedriges Risiko hindeutenden Parameter bewertete, dies jedoch nicht nur zu Baseline, sondern auch im Verlauf tat. Das Erreichen von niedrigem Risiko wurde damit zum Therapieziel.4

Initiale Kombinationstherapie bei intermediärem Risiko

Die Risikoabschätzung sollte die Therapieentscheidungen steuern, wobei die ERS/ESC-Leitlinie den Weg vorgibt. Bei niedrigem oder intermediärem Risiko wird initial eine orale Mono- oder Kombinationstherapie empfohlen. Bei hohem Risiko ist eine initiale Kombinationstherapie inklusive eines intravenösen Prostaglandins indiziert. Sitbon unterstrich jedoch, dass die erwähnten Studien bei Patienten in der Gruppe mit intermediärem Risiko eine beträchtliche Mortalität gezeigt hatten. Daher empfiehlt sich eine Differenzierung innerhalb der Gruppe mit niedrigem oder intermediärem Risiko: Monotherapie solle Niedrigrisikopatienten vorbehalten bleiben, während die Behandlung bei intermediärem Risiko bereits mit einer Kombinationstherapie begonnen werden sollte.

Die in der Therapie der PAH eingesetzten Substanzen wirken über drei Pathways. Die Gruppe der Endothelinrezeptorantagonisten (ERA) greift über den Endothelin- Pathway in die Pathophysiologie der PAH ein. Die PDE-5-Inhibitoren sowie der Stimulator der löslichen Guanylatzyklase Riociguat beeinflussen den NO-cGMP-Pathway und die Prostanoide sowie der orale IP-Rezeptoragonist Selexipag wirken über den Prostazyklin-Pathway. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist gut dokumentiert. Sitbon: „In Monotherapie erreichen wir eine moderate Verbesserung der Hämodynamik mit einer Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands zwischen 25 und 35% sowie eine Verbesserung im Sechs-Minuten-Gehtest zwischen 35 und 45 Metern nach drei bis sechs Monaten. Der pulmonalarterielle Druck wird so gut wie nicht beeinflusst.“ Eine Metaanalyse zeigt eine Reduktion der Mortalität um 43%.5

Kombinationstherapien verbessern die Ergebnisse, wie zunächst für den ERA Ambrisentan und den PDE-5-Inhibitor Sildenafil demonstriert wurde.6 Die Risikoreduktion durch die Zweierkombination betrug im Vergleich zur Monotherapie 50%. Sitbon: „Meiner Meinung nach ist das keine Frage der konkreten Substanzen, sondern der Strategie. Wir sehen in anderen Studien zur Kombinationstherapie sowie in Kohorten vergleichbare Risikoreduktionen bzw. Verbesserungen der Hämodynamik. Kombination funktioniert besser als Monotherapie.“

Therapieziel ist ein günstiger Risikostatus

Basierend auf den Daten der französischen Evaluierung des Risikoscores unterstreicht Sitbon, dass man sich im Behandlungsverlauf nicht damit begnügen sollte, Patienten auf niedrigem Niveau zu stabilisieren oder einen intermediären Risikostatus anzustreben, zumal die Kohorte zeige, dass das Erreichen eines Niedrigrisikostatus unter Therapie mit einer sehr guten Prognose verbunden war. In einer Analyse von 600 Patienten lag die Rate des Fünfjahresüberlebens bei Patienten, die in drei Parametern Niedrigrisikostatus erreichten, bei überraschenden 97%. Im Gegensatz dazu lag die Überlebensrate von Patienten mit mehreren Hochrisikoparametern unter 20%.4 Sitbon: „Daher ist es wichtig, diese Patienten aggressiv zu therapieren.“

Das wird in vielen Fällen die Eskalation zu einer Dreifachkombination bedeuten. Evidenz dazu besteht. So reduzierte in der GRIPHON-Studie Selexipag als „Add-on“ zur bestehenden Therapie den kombinierten Endpunkt aus Tod und Verschlechterung der PAH um 40% – und das, obwohl viele Patienten in GRIPHON bereits unter dualen Kombinationstherapien standen.7 Im Gegensatz zur Eskalation mittels Kombination besteht für den Switch zwischen Substanzklassen nur geringe Evidenz. Zwar erwies sich in der RESPITE-Studie die Umstellung von einem PDE-5-Inhibitor auf Riociguat als erfolgreich, doch war die Studie klein und nicht kontrolliert.8 Daten aus einer größeren und kontrollierten Studie werden, so Sitbon, erwartet.

Bei Vorliegen von Hochrisikoparametern liegt der letzte Schritt in der Eskalation zu einer Dreifachkombination unter Beteiligung einer parenteralen Therapie, etwa mit einem intravenös applizierten Prostazyklin. Die Therapien können sich, so Sitbon, als hochwirksam erweisen. Offen ist die Frage, ob bei gutem Ansprechen eine Deeskalation von einem i.v. verabreichten Prostazyklin zu Selexipag möglich ist. Sitbon rät ab und empfiehlt „dringend“ die Fortsetzung der maximalen Therapie. Darüber hinaus rät er, in diesem Stadium der Erkrankung den Patienten einem Transplantationszentrum vorzustellen. Das bedeute nicht, dass der Patient sofort auf die Transplantationsliste gesetzt werden müsse, es sei jedoch sinnvoll, einen ersten Kontakt herzustellen.

Literatur: