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ASCO-Highlights 2018: Kopf-Hals-Tumoren

<p class="article-intro">Nachdem sich die Therapie der Kopf-Hals-Tumoren in den letzten Jahrzehnten kaum verändert hat und es gerade in der rezidivierten/metastasierten Situation auch nur wenige randomisierte Studien zur Untersuchung neuer Substanzen gab, konnte sich mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren in den letzten zwei Jahren eine neue Therapie etablieren. Diese Substanzen werden nun auch in der lokal fortgeschrittenen Situation als Teil eines multimodalen, kurativen Therapieansatzes untersucht. Am diesjährigen ASCO wurden hierzu erste interessante Resultate gezeigt.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Neben der Verbesserung der therapeutischen Optionen sind die Symptomkontrolle und das Management von therapieassoziierten Nebenwirkungen von grosser Bedeutung. Es wurden zwei randomisierte Studien mit Substanzen zur Prophylaxe der therapieassoziierten Mukositis vorgestellt, die auf diesem Gebiet m&ouml;glicherweise einen Fortschritt bringen.</p> <h2>Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren</h2> <p>Bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren stellt die kombinierte Radio-Chemo- Therapie (RCT) einen Therapiestandard dar. Die Bestrahlung wird in der Regel mit Cisplatin kombiniert, wodurch eine signifikante Verbesserung der Prognose im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie (RT) erreicht werden kann.<sup>1</sup> Es wurden verschiedene Strategien zur Verbesserung der Prognose untersucht, so unter anderem die Wahl von alternativen Fraktionierungen der RT, ein zus&auml;tzlicher Einsatz einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie oder der Einsatz zus&auml;tzlicher Medikamente in Kombination mit der Platinbasierten Chemotherapie. Keine dieser Therapiestrategien konnte die Prognose von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren relevant verbessern. Eine &uuml;berwiegende Mehrheit der Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs zeigt eine &Uuml;berexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Eine Therapie mit dem monoklonalen EGFRAntik&ouml;rper Cetuximab in Kombination mit einer lokalen Bestrahlung f&uuml;hrt im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung zu einer Verl&auml;ngerung des Gesamt&uuml;berlebens (&laquo;overall survival&raquo;, OS),<sup>2</sup> wie dies auch f&uuml;r die Chemotherapie gezeigt wurde. Eine Kombination von akzelerierter RT, Cisplatin und Cetuximab hingegen konnte die Prognose im Vergleich zur alleinigen RCT in der RTOG-0522-Studie nicht weiter verbessern.<sup>3</sup> In der GORTEC-2007-01-Studie zeigte sich f&uuml;r die Kombination von konventioneller Bestrahlung, Cetuximab und einer Chemotherapie mit Carboplatin/5- Fluorouracil im Vergleich zur alleinigen RT mit Cetuximab ein Vorteil im progressionsfreien &Uuml;berleben (&laquo;progression-free survival &raquo;, PFS), aber nicht im OS.<sup>4</sup> Die Behandlung von &auml;lteren Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumor ist wenig evidenzbasiert, da in vielen Studien &auml;ltere Patienten nicht oder nur in kleiner Zahl untersucht sind.<br /> Nimotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antik&ouml;rper gegen EGFR. Im Unterschied zu anderen EGFR-Antik&ouml;rpern erfordert er eine bivalente Bindung an den Rezeptor f&uuml;r eine stabile Anhaftung, dadurch kommt es in Geweben mit hoher EGFR-Expression zu einer deutlich stabileren Bindung als in Geweben mit niedriger EGFR-Expression. Da Kopf-Hals-Tumoren eine sehr hohe Dichte an EGFR-Rezeptoren aufweisen, ist von einer hohen Aktivit&auml;t im Tumor und einer verminderten Nebenwirkungsrate insbesondere an der Haut auszugehen, wo die EGFR-Expression deutlich geringer ist.<sup>5</sup> In einer am ASCO pr&auml;sentierten randomisierten Phase-III-Studie wurden 536 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor zwischen einer alleinigen kombinierten RCT (RT mit 70 Gy in 35 Fraktionen und Cisplatin 30mg/m<sup>2</sup> w&ouml;chentlich) oder der gleichen RCT in Kombination mit Nimotuzumab 200mg w&ouml;chentlich randomisiert.<sup>6</sup> Der prim&auml;re Endpunkt, das PFS, konnte im Median von 21,0 auf 60,3 Monate hochsignifikant verl&auml;ngert werden (Hazard-Ratio, HR: 0,74; p=0,023) (Abb. 1). Das Gesamt&uuml;berleben war mit einer HR von 0,85 (95 % Konfidenzintervall, CI: 0,65&ndash;1,10; p=0,22) nicht unterschiedlich. Die Kombination zeigte eine erh&ouml;hte Rate an Grad-3/4-Mukositis (66,7 % vs. 55,8 % ; p=0,01). Im Vergleich zu den vorher diskutierten Studien mit einer Kombination aus RT, Chemotherapie und EGFR-Antik&ouml;rper war die Rate an HPVnegativen Patienten (94 % ) und Patienten mit Hypopharynxkarzinom (23,1 % ) sowie von Patienten mit grossem Prim&auml;rtumor (T3&ndash;4; 84,7 % ) h&ouml;her. Zudem muss kritisch diskutiert werden, dass die w&ouml;chentliche Gabe von Cisplatin 30mg/m<sup>2</sup> nicht einem akzeptierten Therapiestandard entspricht; dennoch erreichten fast 80 % der Patienten eine kumulative Cisplatin-Dosierung von &ge;200mg/m<sup>2</sup>.<br /> In einer Analyse aus der SEER(&laquo;Surveillance, Epidemiology, and End Results&raquo;)-Datenbank wurde der Effekt der Systemtherapie im Rahmen der definitiven RCT bei &auml;lteren Patienten (&ge;65 Jahre) untersucht.<sup>7</sup> Es wurden insgesamt 2135 Patienten im Rahmen der Studie untersucht. 918 Patienten erhielten eine kombinierte RCT, wobei 82 % der Patienten eine Platin-basierte und 52 % eine Cisplatinbasierte Therapie erhielten. 579 Patienten erhielten zus&auml;tzlich zur RT eine Therapie mit Cetuximab und 638 Patienten eine alleinige RT. Das mediane &Uuml;berleben war in der RCT-Gruppe signifikant l&auml;nger als in den beiden anderen Therapiegruppen (4,5 vs. 2,5 vs. 2,2 Monate). Das Sterberisiko in der RT-Cetuximab-Gruppe war mit einer HR von 1,41 (95 % CI: 1,24&ndash;1,6; p&lt;0,0001) signifikant h&ouml;her als unter einer konventionellen RCT. Dieses Resultat liess sich unabh&auml;ngig vom Ort des Prim&auml;rtumors (Hypopharynx, Oropharynx) best&auml;tigen. Bez&uuml;glich Toxizit&auml;t zeigten sich mit Ausnahme einer erh&ouml;hten Rate an Ototoxizit&auml;t in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn keine Unterschiede. Bei der Interpretation dieser Resultate ist es wichtig zu bedenken, dass es sich um eine retrospektive Analyse handelt und die Zuteilung der Patienten zu einem Therapiearm eine Selektion durch den behandelnden Onkologen widerspiegelt, was sich in unterschiedlichen Patientencharakteristika in den verschiedenen Therapiegruppen zeigt. Andererseits reflektiert die Studienpopulation die Patienten, denen wir im klinischen Alltag begegnen.<br /> Nachdem die Immuncheckpoint-Inhibitoren bereits fester Bestandteil der Therapie beim rezidivierten/metastasierten Kopf-Hals-Tumor geworden sind,<sup>8</sup> werden diese Substanzen nun zunehmend bei fr&uuml;heren Stadien zur Verbesserung der Heilungsraten eingesetzt. Die GORTEC- 2015-01(PembroRad)-Studie schloss 133 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf- Hals-Tumoren, die nicht resektabel und zu wenig fit f&uuml;r eine Cisplatin-basierte RCT waren, ein und randomisierte sie zwischen einer RT mit Cetuximab und einer RT mit Pembrolizumab.<sup>9</sup> Der prim&auml;re Endpunkt der lokoregion&auml;ren Tumorkontrolle nach 15 Monaten ist noch nicht erreicht. Beim ASCO wurden die Toxizit&auml;tsdaten gezeigt. Es zeigt sich eine signifikant bessere Vertr&auml;glichkeit der Kombination aus RT und Pembrolizumab mit einer geringeren Rate an kutanen Nebenwirkungen sowie Mukositis. In der RTOG-3504-Studie wurden 29 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf- Hals-Tumor mit einer RT in Kombination mit entweder Cisplatin oder Cetuximab und Nivolumab behandelt.<sup>10</sup> Bei dieser Studie ging es prim&auml;r um die Sicherheit und Vertr&auml;glichkeit. Von 10 Patienten, die mit der Kombination RT, Cetuximab und Nivolumab behandelt wurden, schlossen 8 die kombinierte Therapie ab. Ein Patient brach die Therapie wegen einer h&ouml;hergradigen Mukositis ab, ein Patient verweigerte die weitere Therapie. Es trat eine dosislimitierende Nebenwirkung (Grad-3-Mukositis) auf. Ein Patient hatte zudem eine immunvermittelte Pankreatitis vom Grad 3. Ansonsten kam es zu keinen h&ouml;hergradigen immunvermittelten Nebenwirkungen. Die Kombinationstherapie RT + Cetuximab + Nivolumab wurde als sicher beurteilt und wird in weiteren Studien untersucht. In der Schweiz l&auml;uft momentan die JAVELINHead- and-Neck-100-Studie, in welcher Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf- Hals-Tumoren zwischen einer konventionellen RCT mit Cisplatin und der gleichen Therapie in Kombination mit dem Anti- PD-L1-Antik&ouml;rper Avelumab randomisiert werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1805_Weblinks_lo_onko_1805_s83_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="948" /></p> <h2>Rezidivierte/metastasierte Kopf-Hals-Tumoren</h2> <p>Basierend auf der CheckMate-141-Studie hat sich Nivolumab als neuer Therapiestandard nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie etabliert.<sup>11</sup> Pr&auml;klinische Evidenz legt nahe, dass eine Bestrahlung den Effekt einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verst&auml;rken kann. Auch retrospektive Analysen von klinischen Studien weisen in diese Richtung. Beim ASCO wurde nun eine prospektive, randomisierte Studie vorgestellt, in welcher Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Kopf-Hals-Tumor mit Nivolumab behandelt und zwischen einer stereotaktischen Bestrahlung einer metastatischen L&auml;sion oder keiner Bestrahlung randomisiert wurden.<sup>12</sup> Die stereotaktische RT wurde mit 3x9 Gy zwischen der ersten und der zweiten Dosis Nivolumab durchgef&uuml;hrt. Es konnte kein Vorteil einer stereotaktischen Bestrahlung gefunden werden; Ansprechrate, PFS und OS waren nicht unterschiedlich.<br /> Pembrolizumab zeigte in der KEYNOTE- 040-Studie einen signifikanten OSVorteil gegen&uuml;ber einer konventionellen Chemotherapie.<sup>13</sup> Am ASCO wurden nun die Lebensqualit&auml;tsdaten aus dieser Studie pr&auml;sentiert.<sup>14</sup> Es zeigte sich eine signifikante Verl&auml;ngerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualit&auml;t, erfasst mit dem EORTC-QLQ-30-Fragebogen.<br /> Eine weitere Studie bei Patienten mit rezidivierten/metastasierten Kopf-Hals- Tumoren untersuchte die Kombination aus Pembrolizumab und dem Angiogenesehemmer Lenvatinib.<sup>15</sup> Im Vergleich zu Daten aus fr&uuml;heren Studien zeigten sich im Vergleich zur PD-1-Monotherapie eine h&ouml;here Ansprechrate von 41 % und ein medianes PFS von 8,2 Monaten. Diesen interessanten Daten zur Wirksamkeit der Kombination steht eine hohe Rate an Nebenwirkungen gegen&uuml;ber. 77,3 % der Patienten erlitten eine Nebenwirkung, die zu einer Dosisreduktion f&uuml;hrte, mit einer Rate von G3-Nebenwirkungen von 68,2 % und von G4-Nebenwirkungen von 4,5 % .</p> <h2>Prophylaxe der Radiotherapieassoziierten Mukositis</h2> <p>Unter der kombinierten RCT mit Cisplatin erleiden rund 70 % der Patienten eine schwere Mukositis. Diese ist durch Ulzerationen, den Bedarf an Opioiden zur Schmerztherapie und die eingeschr&auml;nkte perorale Nahrungsaufnahme gekennzeichnet. Der RCT-induzierten Mukositis liegen verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde. Unter anderem kommt es zur Aktivierung von proinflammatorischen Signalkaskaden wie beispielsweise NF&kappa;B oder NLRP3 sowie zur Freisetzung von Superoxid und anderen Radikalen. In zwei beim ASCO pr&auml;sentierten Studien wurden neue Substanzen zur Prophylaxe der schweren Mukositis w&auml;hrend der RCT untersucht.<br /> Melatonin inhibiert proinflammatorische Signalkaskaden und verhindert die mitochondriale Dysfunktion durch antioxidative Effekte. In der MUCOMEL-Studie wurde ein 3 % -Melatonin-Gel untersucht.<sup>16</sup> Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf- Hals-Tumor, die mit einer RCT mit Cisplatin 100mg/m<sup>2</sup> alle 3 Wochen oder Cetuximab w&ouml;chentlich behandelt wurden, wurden im Rahmen der Studie randomisiert. Melatonin- Gel wurde f&uuml;nfmal t&auml;glich als Mundsp&uuml;lung und zum Schlucken eingenommen und mit der gleichen Menge Placebo verglichen. Prim&auml;rer Endpunkt der Studie war die Rate an schwerer oraler Mukositis. Es wurden 84 Patienten 1:1 randomisiert, davon hatten 45 % ein Oropharynxkarzinom und rund 30 % ein Karzinom der Mundh&ouml;hle. 50 Patienten wurden mit einer RCT mit Cisplatin behandelt, die anderen erhielten Cetuximab. Das Melatonin-Gel konnte die Rate an schwerer Mukositis signifikant reduzieren (79 % vs. 58 % ). Dieses signifikante Resultat zeigte sich insbesondere in der Gruppe der Cisplatin-behandelten Patienten, wohingegen die Mukositis bei Patienten unter Cetuximab nicht unterschiedlich war. Auch die Dauer der Mukositis war bei Patienten unter Melatonin-Gel deutlich k&uuml;rzer. Patienten, die mit Melatonin-Gel behandelt wurden, brauchten signifikant weniger Opioide sowie seltener Ern&auml;hrung &uuml;ber eine Sonde. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf.<br /> GC4419 katalysiert die Reaktion von Superoxid zu Wasserstoffperoxid. In einer am ASCO pr&auml;sentierten Phase-IIb-Studie wurden 223 Patienten eingeschlossen und auf einen der folgenden drei Arme randomisiert: GC4419 90mg, GC4419 30mg bzw. Placebo.<sup>17</sup> Prim&auml;rer Endpunkt der Studie war die Dauer von oraler Mukositis Grad 3/4. Rund 90 % der Patienten erhielten die komplette RT. Der prim&auml;re Endpunkt konnte signifikant verk&uuml;rzt werden. Die mediane Dauer der schweren Mukositis lag bei 19 Tagen unter Placebo und 8 respektive 1,5 Tagen unter GC4419 (HR: 0,08; p=0,024). Auch die sekund&auml;ren Endpunkte wie die Inzidenz der schweren Mukositis sowie die zeitliche Verz&ouml;gerung bis zum Auftreten einer Mukositis konnten signifikant verbessert werden. Die Vertr&auml;glichkeit von GC4419 war gut.<br /> Diese beiden geschilderten Ans&auml;tze scheinen interessant und k&ouml;nnen die Dauer der Mukositis verk&uuml;rzen sowie ihren Schweregrad signifikant verringern. Es ist wichtig anzumerken, dass in beiden Analysen Daten zum Ansprechen auf die Tumor- gerichtete Therapie fehlen und somit nicht ganz ausgeschlossen werden kann, dass der protektive Effekt dieser neuen Medikamente auch auf die zu eliminierenden Tumorzellen zutrifft.</p> <h2>Konklusion</h2> <p>Bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren ist die kombinierte RCT mit Cisplatin weiterhin der Therapiestandard. F&uuml;r den neuen EGFR-Antik&ouml;rper Nimotuzumab wurden interessante Resultate in Kombination mit der RCT gezeigt, diese m&uuml;ssen in weiteren Studien best&auml;tigt werden. Nachdem sich die PD-1-Inhibition in der palliativen Therapie als Zweitlinientherapie etablieren konnte und diese Daten mit der Pr&auml;sentation von Lebensqualit&auml;tsdaten nochmals best&auml;tigt wurden, liegen nun auch erste fr&uuml;he Analysen f&uuml;r diese Medikamente in der lokal fortgeschrittenen und kurativen Situation vor. Hier laufen zurzeit noch viele interessante Studien, die m&ouml;glicherweise den Therapiestandard ver&auml;ndern werden.</p> <p><br /><strong>Interessenkonflikte:</strong><br />Honorare f&uuml;r Advisory Boards von AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Eisai, Eli-Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche und Takeda (an die Institution). Forschungsgelder von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BMS, Eisai und Merck Serono</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Pignon JP et al.: Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. 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