Fachthema

Gynäkologische Malignome – Neuigkeiten vom ASCO 2018

Leading Opinions, 20.09.2018

Autor:
Dr. med. Marcus Vetter
Gynäkologisches Tumorzentrum, Universitätsspital Basel
E-Mail: marcus.vetter@usb.ch
Autor:
Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz
Gynäkologisches Tumorzentrum, Universitätsspital Basel
E-Mail: viola.heinzelmann@usb.ch

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Am diesjährigen ASCO-Kongress wurden wieder mehr als 100 Abstracts aus dem Bereich der gynäkologischen Onkologie präsentiert. Allerdings gab es kaum «practice changing» Studien. Schwerpunkt der Abstracts waren Arbeiten aus dem Bereich der Systemtherapie des Ovarialkarzinoms. Der Artikel fasst wichtige Arbeiten auf dem Gebiet der gynäkologischen Tumoren zusammen.

Neues auf dem Gebiet des Ovarialkarzinoms

Sekundäres Debulking und Bevacizumab-Maintenance
Am diesjährigen ASCO wurde eine weitere Studie (GOG-0213) präsentiert, die sich mit der Frage eines sekundären Debulking beim platinsensiblen rezidivierenden Ovarialkarzinom beschäftigte.1 Im Gegensatz zur DESKTOP-III-AGO-Studie wurde auch der Einsatz des VEGF-Antikörpers Bevacizumab in dieser Situation untersucht. Es wurden 485 Patientinnen randomisiert, die ein platinsensibles Rezidiv erlitten. Im Studienarm wurde das sekundäre Debulking mit anschliessender platinbasierter Chemotherapie durchgeführt. Verglichen wurde dieses Behandlungsschema mit einer alleinigen platinbasierten Chemotherapie. Eine adjuvante Therapie mit Bevacizumab wurde bei 84% der Patientinnen appliziert. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Studienarm konnte bei 63% der Patientinnen eine R0-Resektion erreicht werden. Das mediane Gesamtüberleben lag im Studienarm bei 53,6 Monaten und im Kontrollarm bei 65,7 Monaten (HR: 1,28; 95% CI: 0,92–1,79). Der Effekt auf das Überleben war jedoch signifikant für die Patientinnen, die Bevacizumab erhielten (p=0,022). Ein Kritikpunkt der Studie, im Vergleich zur bereits 2017 präsentierten DESKTOP-Studie, war die niedrigere R0- Resektionsrate.

Eine weitere Rezidiv-Studie der europäischen Studiengruppe MITO/MANGO untersuchte den Nutzen einer erneuten Bevacizumab-Gabe beim platinsensiblen rezidivierten Ovarialkarzinom.2 Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Rund 400 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen. Im Standardarm erhielten die Patientinnen eine platinbasierte Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel, Carboplatin/ Gemcitabin oder Carboplatin/liposomales Doxorubicin). Im Studienarm erhielten die Patientinnen die gleichen Kombinationen und zusätzlich Bevacizumab, einschliesslich einer Bevacizumab-Maintenance bis zur Progression. Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. Das mediane PFS lag im Studienarm bei 11,8 Monaten und im Standardarm bei 8,8 Monaten (HR: 0,51; 95% CI: 0,41–0,65; p<0,001) (Abb. 1). Das mediane Gesamtüberleben war in beiden Armen gleich (26,7 vs. 27,1 Monate). Es ergaben sich keine unerwarteten oder neuen Toxizitäten.

Maintenance-Therapie und finanzielle Aspekte
Auf dem Gebiet der gynäkologischen Onkologie setzten sich verschiedene Maintenance- Strategien durch. Bevacizumab ist die Standardtherapie in der 1st Line in der Hochrisikosituation und beim platinsensiblen und platinrefraktären rezidivierten Ovarialkarzinom. PARP-Inhibitoren sind in der EU für das platinsensible Rezidiv zugelassen und wurden in vielen anderen Situationen mittlerweile ausgiebig getestet. Ein Problem der derzeitigen Maintenance-Standards sind die hohen Medikamentenkosten. Eine Studie von Wolford et al. untersuchte die Kosten und Effektivitätsdaten verschiedener Maintenance- Strategien.3 Dabei wurden verschiedene Registrierungsstudien untersucht: (a) Paclitaxel: GOG 212; (b) Bevacizumab: GOG 0218, ICON7, OCEANS, GOG 0213; (c) Niraparib: NOVA, Olaparib: SOLO-2, Rucaparib: ARIEL-3 und (d) Pembrolizumab. Die Kosten pro PFS-Monat- Gewinn wurden in der Studie verglichen. Paclitaxel war mit 870 USD/PFS-Monat am günstigsten. Das Abstract bringt die alte Frage auf, ob Medikamentenpreise nicht auch nach der Erfolgsrate vergütet werden müssen. Letztendlich muss auch die Lebensqualität für die Patientinnen unter Maintenance günstig sein. Dies ist mit einer länger dauernden Chemotherapie jedoch nur schwer vorstellbar.

PARP-Inhibitoren für deutlich vorbehandelte Patientinnen
Die QUADRA-Studie untersuchte die Effektivität des PARP-Inhibitors Niraparib.4 Die einarmige Phase-II-Studie schloss Patientinnen mit einem serösen Grad-2/3- Karzinom ein, die mindestens schon drei Vorbehandlungen hatten. Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate. Die Patientinnen und Tumoren wurden auf BRCA-Mutationen und auf HRD («homologous recombination deficiency», MyChoice HRD Test) untersucht. Insgesamt wurden 462 Patientinnen in die Studie eingeschlossen (n=152 platinresistent, n=118 platinsensibel und n=31 unbekannter Status). Die Ansprechrate der HRD+-Patientinnen lag bei 27,5% (Krankheitskontrollrate [DCR]: 68,8%). Die Dauer des Ansprechens lag bei 9,2 Monaten. Bei den Patientinnen mit HRD+/BRCAmut-Tumor lag die Ansprechrate bei 38,9% und bei den Patientinnen mit HRD+/BRCAwt lag die Ansprechrate immerhin noch bei 21,2%. Die wichtigsten Toxizitäten waren Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Durch Dosisreduktionen waren diese gut behandelbar. Die Studie zeigte auf, dass der PARP-Inhibitor Niraparib auch bei deutlich vorbehandelten Patientinnen eine gute Ansprechrate erzielte. Die HRD erscheint als guter prädiktiver Marker. Abbildung 2 fasst das Trial-Design zusammen.

Neues auf dem Gebiet des Zervixkarzinoms

Zervixkarzinom: neuere Therapien/Immuntherapien
Zum Zervixkarzinom gab es mehrere Arbeiten, die neue Daten oder Updates auf dem Gebiet der Immuntherapie vorstellten. In zwei Arbeiten wurde die Rolle des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab untersucht. Die KEYNOTE- 158-Studie war eine Basketstudie mit 11 verschiedenen Tumorentitäten, eine Kohorte beinhaltete das Zervixkarzinom.5 Die Einschlusskriterien umfassten mindestens eine Linie Standardtherapie und einen ECOG Performance Status von 0–1. Pembrolizumab wurde alle 3 Wochen zu 200mg für 2 Jahre oder bis zur Progression oder zur Toxizität appliziert. Die PD- 1-Positivität wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie evaluiert und definiert als ≥1%. Der primäre Endpunkt waren das Gesamtansprechen mit 13,3% (95% CI: 7,3–21,6) und die Krankheitskontrollrate mit 30,6%. In der PD-1-positiven Kohorte (n=81) lag die Ansprechrate bei 16,0% (95% CI: 8,8–25,9). Von den 13 Patientinnen mit einem Ansprechen hatten 9 eine Ansprechzeit über 9 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hypothyreose, Inappetenz, Fatigue und Diarrhö. Die Daten dieses Updates sind weiterhin vielversprechend, vor allem für Patientinnen mit längeren Remissionen.
Eine zweite Arbeit (NRG-GY002 Trial) untersuchte den monoklonalen PD-1-Antikörper Nivolumab beim metastasierten Zervixkarzinom.6 Der NRG-GY002 Trial war eine Phase-II-Studie, welche Nivolumab im persistierenden oder rezidivierenden Setting nach Versagen einer primären Therapie untersuchte. Wichtiges Einschlusskriterium war ein guter ECOG Performance Status von 0–1. In der Studie wurde Nivolumab (3mg/kg) alle 2 Wochen für 92 Wochen oder bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate. Insgesamt wurden 26 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Bei einer Patientin konnte eine partielle Remission (PR) über 3,6 Monate verzeichnet werden. 9 Patientinnen (36%; 90% CI: 20,2–54,4) wiesen eine stabile Erkrankung (SD) mit einer medianen Dauer von 5,7 Monaten auf. Die geschätzte 6-Monats-PFS-Rate bzw. -OS-Rate war 16% respektive 78,4%. Das Sicherheitsprofil von Nivolumab erbrachte keine signifikanten Neuerungen und war akzeptabel. Insgesamt ist das Tumoransprechen als niedrig zu bewerten. Biomarker-Analysen (TIL, PD- 1, «mutational load») bleiben abzuwarten. Beim Zervixkarzinom zeigte die Monotherapie mit den Immuncheckpoint- Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab nur bescheidene Ansprechraten. Kombinationsstrategien werden in Zukunft wahrscheinlich bessere Ergebnisse liefern. Denkbare Kombinationspartner sind dabei die Chemotherapie, Antiangiogenese- Inhibitoren oder Tyrosinkinase- Inhibitoren (TKI).

Eine weitere Arbeit untersuchte den Stellenwert der adjuvanten HPV-Vakzine MEDI0457 (INO-3112), welche gezielt auf HPV-16/18 (Onkogen E6/7) wirken soll. Die HPV-Vakzine wurde durch Elektroporation an Tag 0, 4, 8 und 12 appliziert.7 Die primären Endpunkte der Studie waren Safety und Tolerabilität. Die sekundären Endpunkte umfassten das Ansprechen und die Immunresponse gegen das HPV-Antigen. In die Studie wurden 10 Patientinnen eingeschlossen (FIGO-Stadium IB bis IV). Nach einem Follow-up von 60 Wochen leben noch alle Patientinnen in Kohorte 1 (adjuvante Kohorte) ohne Hinweise auf einen Tumorrückfall, während in Kohorte 2 (fortgeschrittene Karzinome) eine Patientin verstarb, eine Patientin eine persistierende Erkrankung hatte und eine Patientin keinen Krankheitsnachweis im PET-CT hatte. Bei bis zu 60% der Patientinnen konnte eine Antikörper- Response nachgewiesen werden. Die Arbeit ist als hypothesengenerierend zu werten, das grundlegende Prinzip der Elektroporation zur DNA-Vakzinierung gegen HPV 16/17 scheint zu funktionieren. Weitere Untersuchungen sind jedoch sicher erforderlich.

Zervixkarzinom: konventionelle Ansätze
Zum fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Zervixkarzinom wurden am Kongress noch zwei Arbeiten zur konventionellen Chemotherapie präsentiert, eine davon war eine US-amerikanische Phase- II-Studie mit dem Medikament Eribulin, welches beim metastasierten Mammakarzinom zugelassen ist.8 In diese Studie konnten Patientinnen mit einem ersten Rezidiv (maximal eine Linie Therapie) eingeschlossen werden. Das Medikament wurde wie beim Mammakarzinom appliziert: 1,4mg/m2 i.v. an Tag 1 und 8, alle 21 Tage. Der primäre Endpunkt der Studie war das 6-Monats-PFS, sekundäre Endpunkte waren das beste Gesamtansprechen, die Toxizität und das Gesamtüberleben. Von den 32 eingeschlossenen Patientinnen erreichten 18,8% den primären Endpunkt. Das mediane PFS lag bei 2,6 Monaten (95% CI: 1,2–4,2). Das mediane OS betrug 6,6 Monate (95% CI: 4,4–12,7). Die Medikation zeigte eine klinische Aktivität und die Behandlung war bezüglich der Toxizität möglich.

Die zweite Studie war eine retrospektive Analyse aus dem National Cancer Institute Mailand (IRCCS), Italien, welche den Stellenwert des Medikamentes Capecitabin beim platinvorbehandelten Zervixkarzinom untersuchte.9 Insgesamt konnten 29 Patientinnen in die Analyse eingeschlossen werden, welche im Median bereits zwei vorangegangene Linien erhalten hatten (Range: 1–5). Nach drei Zyklen Therapie lag die klinische Benefit- Rate bei 62% mit einem partiellen Ansprechen von 41,3% und einer stabilen Erkrankung bei 20,7% der Patientinnen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und Durchfälle. Die Rate des klinischen Benefits erscheint hoch und muss in prospektiven klinischen Studien untersucht werden.

Neues auf dem Gebiet des Endometriumkarzinoms

Next Generation Sequencing (NGS) als Prognosetool beim Endometriumkarzinom
Patientinnen mit der Diagnose eines Endometriumkarzinoms können in der Regel geheilt werden, kommt es jedoch zu einem Rezidiv, ist die Prognose deutlich schlechter. Risikofaktoren für eine erhöhte Rezidivrate sind u.a. das Stadium und die Biologie des Tumors (Typ-II-Karzinome). Eine Arbeit untersuchte den Stellenwert eines 12-Multigen-NGS-Panels bezüglich der Prognose in einer unabhängigen Endometriumkarzinomkohorte.10 In die Studie wurden 96 Patientinnen mit FIGO-Stadium I–III eingeschlossen. Folgende Gene wurden analysiert: POLE, PTEN, TP53ARID1A, ARID5B, FBXW7, PPP2R1A, CTCF, CTNNB1, RPL22, PIK3CAy, PIK3R1 und MSI. Die Verteilung der Stadien war: FIGO I: n=77, FIGO II: n=2 und FIGO III: n=17. In Analogie zu den bekannten TCGA- Subtypen war das Ergebnis wie folgt: POLE: 17/96 (17,7%), MSI-H: 15/96 (15,6%), CN «high» (CNH): 22/96 (22,9%) und CN «low» (CNL): 42/96 (43,7%). Das beste PFS/OS zeigte sich für die POLE-Subtypen, das schlechteste für die CNH-Subtypen (PFS: p=0,038; OS: p=0,029). In Zukunft kann so ein prognostisches Modell helfen, die Therapieentscheidung optimal zu steuern, z.B. in Bezug auf die Gabe einer Chemotherapie oder eines Immuncheckpoint-Inhibitors. Weitere prospektive Untersuchungen sind dazu aber notwendig.

ESR1-Mutationen beim endometrioiden Endometriumkarzinom
Eine weitere Arbeit untersuchte den Stellenwert von Resistenzmutationen im Estrogenrezeptor-Gen ESR1.11 Beim Mammakarzinom sind solche Mutationen schon länger bekannt und SERD wie Fulvestrant können bei diesen Mutationen noch eine Wirksamkeit erbringen. Bei den Genitalkarzinomen war dies bisher wenig bekannt. In 285 von 9645 (3%) analysierten Proben aus verschiedenen gynäkologischen Tumortypen fanden sich genetische Alterationen. Dabei fanden sich in 86 Fällen (0,9%) Mutationen im ESR1-Gen. Im Endometriumkarzinom waren ESR1-Mutationen signifikant häufiger zu finden (2 vs. <1%; p<0,001), insbesondere beim endometrioiden Subtyp. Die Arbeit zeigte, dass ESR1-Mutationen bei den gynäkologischen Malignomen selten sind und dann vor allem beim endometrioiden Endometriumkarzinom überproportional häufig vorkommen. Möglicherweise kann in Zukunft durch Kenntnis des Mutationsstatus die weitere Therapie verbessert werden.

Neuere Medikamentenkombination aus TKI und Checkpoint-Inhibitor mit hohem Benefit
Bei rund 30% der Endometriumkarzinome liegt eine erhöhte Mikrosatelliten- Instabilität («MSI-high») vor, welche durch einen Defekt im DNA-Mismatch- Reparaturmechanismus gekennzeichnet ist. Bei der sogenannten «MSI-high»-Form entsteht eine hohe Instabilität mit vielen Mutationen. Tumoren mit einer «MSIhigh » sind ausgeprägt sensibel für eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren. Eine Arbeit am Kongress untersuchte die Medikamentenkombination aus Lenvatinib, einem Multikinase-Inhibitor gegen RET, VEGFR sowie FGFR, und Pembrolizumab, einem PD-1-Checkpoint- Inhibitor.12 In die Studie konnten 54 Patientinnen eingeschlossen werden. Interessanterweise hatten nur 6% der Patientinnnen eine «MSI-high». Die Gesamtansprechrate in Woche 24 (primärer Endpunkt) lag bei 50% (95% CI: 32,4–67,6). Die Krankheitskontrollrate lag bei >90%. Dabei hatten 17% der Patientinnen bereits mindestens drei Linien Therapie erhalten. Die wichtigsten Nebenwirkungen (keine Grad-4-Toxizitäten) umfassten Fatigue, Diarrhö, Hypothyreose, Hypertonie und Stomatitis.

Zusammenfassung und Fazit für die Praxis

Beim Ovarialkarzinom zeigt sich auch im Rezidiv, dass es entscheidend ist, eine R0-Resektion zu erreichen, um eine Prognoseverbesserung zu erzielen, teilweise kann dieser Effekt auch durch den Einsatz von Bevacizumab erreicht werden. Die GOG-0213-Studie war im Gegensatz zur europäischen DESKTOP-III-Studie negativ. Der Einsatz von Bevacizumab bringt auch im platinsensiblen Rezidiv («beyond progression ») einen kleinen Benefit bezüglich des Endpunkts PFS. Die Behandlung kann für Patientinnen mit hoher Tumorlast und Aszites angezeigt sein. Eine Arbeit zum PARP-Inhibitor Niraparib zeigte auch beim deutlich vorbehandelten Ovarialkarzinom einen deutlichen Benefit. Problematisch beim Einsatz von modernen Maintenance- Strategien wie Bevacizumab oder verschiedenen PARP-Inhibitoren bleiben die Kosten. Schon lange wird gefordert, dass der Preis für Medikamente nach ihrem Erfolg bemessen werden soll.
Beim Zervixkarzinom befindet sich die Immuntherapie noch in der Entwicklungsphase mit tiefen Ansprechraten; in Zukunft wird man sehr wahrscheinlich Kombinationstherapien benötigen. Möglicherweise können auch Vakzinierungsstrategien eine Verbesserung der Prognose bringen. Konventionelle Chemotherapien, zum Beispiel mit Eribulin oder Capecitabin, zeigen Signale, sind aber noch nicht ausreichend in grösseren Studien untersucht.
Beim Endometriumkarzinom spielt seit den TCGA-Daten die Genetik eine immer wichtigere Rolle, so kann ein NGSPanel mit den wichtigsten 12 Genen in Zukunft die Therapie möglicherweise präzisieren. Auf diese Weise können auch Resistenzen identifiziert werden, z.B. im ESR1-Gen, und so neue Therapiestrategien entwickelt werden. Schliesslich scheint beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom die Kombination aus TKI und Checkpoint-Inhibitor einen ersten Durchbruch zu bringen, unabhängig vom Biomarker MSI.

Literatur: