Fachthema

Therapie der rezidivierten/refraktären chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

Selektiver BCL-2-Inhibitor in der CLL-Behandlung nach Ibrutinib-Versagen

Leading Opinions, 20.09.2018

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Onkologie | Hämatologie

Zielgerichtete Therapien haben die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) revolutioniert. Mit dem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib, dem Phosphatidylinositol-3- Kinase-p110δ(PI3Kδ)-Inhibitor Idelalisib, die beide in den BCR-Signalweg eingreifen,1 sowie dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax wurde das Armamentarium um drei hochwirksame Substanzen erweitert. Nach dem Versagen eines Inhibitors des BCR-Signalwegs ist die Therapie mit Venetoclax eine wirksame und verträgliche Option. Anhand von zwei Fallberichten wird die Rolle des BCL-2-Inhibitors bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL diskutiert.

Die Standardtherapie in der Behandlung der CLL ist für körperlich fitte Patienten, die keine 17p-Deletion und/ oder TP53-Mutation aufweisen, nach wie vor eine Chemoimmuntherapie mit dem FCR(Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab)- Regime.2
Bei Krankheitsprogress wird seit der Zulassung zunehmend Ibrutinib eingesetzt. Brechen Patienten die Therapie mit Ibrutinib ab, so werden am häufigsten Nebenwirkungen, gefolgt von progredienter CLL, oder eine Richter-Transformation als Hauptgrund angegeben.3, 4 Die Autoren3, 4 verwiesen in diesem Zusammenhang auf fehlende Leitlinien zur Entscheidung für die Folgetherapie in Bezug auf die Ursache des Ibrutinib-Therapieabbruchs.

BCL-2-Inhibition nach BCRi-Versagen

Dass der selektive BCL-2-Inhibitor Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/ refraktärer (r/r) CLL nach Versagen der Behandlung mit einem der BCR-Inhibitoren Ibrutinib oder Idelalisib eine gute Therapieoption ist, wurde in einer Phase- II-Studie nachgewiesen. Primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit.5, 6 Es sprachen 65% der mit Ibrutinib vorbehandelten Patienten sowie 67% der mit Idelalisib vorbehandelten Patienten auf Venetoclax an; die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie aller Grade (62%), Nausea (57%), Anämie (53%), Diarrhö (52%) und Thrombozytopenie (47%).
Auf Basis einer Subanalyse dieser Studie, welche nur die Patienten mit 17p- Deletion und/oder TP53-Mutation einschloss, erteilte Swissmedic die Zulassung für Venetoclax als Monotherapie «bei Erwachsenen zur Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53- Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit einem Inhibitor des BZell- Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen zeigten».7

Optimaler Therapiewechsel auf Venetoclax

Das Erkennen des richtigen Zeitpunkts zum Therapiewechsel nach Versagen von BCR-Inhibitoren gehört zu den neuen Herausforderungen in der Behandlung der CLL. Anders als bei den zeitlich begrenzten Chemoimmuntherapien muss bei den kontinuierlichen BCR-Inhibitor-Therapien ein Versagen zumeist während der laufenden Therapie beurteilt werden. Die meisten Patienten erzielen unter Ibrutinib und Idelalisib keine Komplettremission und zirkulierende Leukämiezellen werden über eine lange Dauer beobachtet. Dadurch kann die Feststellung eines Krankheitsprogresses unter kontinuierlicher BCR-Inhibitor-Therapie erschwert sein.8 In nahezu der Hälfte der Fälle, in der die Therapie mit einem BCR-gerichteten Inhibitor abgebrochen wurde, war indes, laut einer multizentrischen, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von 639 Patienten, das Auftreten von Toxizitäten der Grund für das Abbrechen von Ibrutinib.9
In derselben Studie mit «Real world»- Daten wurden auch Hinweise darauf gesehen, dass die Therapiesequenz von Bedeutung ist. Nach dem Versagen von Ibrutinib oder Idelalisib führten die neuen zielgerichteten Therapien zu besseren Therapieerfolgen als Chemoimmuntherapie- Regime. Hinweise gab es auch darauf, dass Patienten nach Ibrutinib besser auf Venetoclax als auf Idelalisib ansprechen (ORR 79% vs. 46%, p=0,06).9
In den folgenden Fallberichten werden Möglichkeiten zum Einsatz von Venetoclax in diesem Setting aufgezeigt.

Literatur: