Selektiver BCL-2-Inhibitor in der CLL-Behandlung nach Ibrutinib-Versagen

<p class="article-intro">Zielgerichtete Therapien haben die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) revolutioniert. Mit dem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib, dem Phosphatidylinositol-3- Kinase-p110δ(PI3Kδ)-Inhibitor Idelalisib, die beide in den BCR-Signalweg eingreifen,¹ sowie dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax wurde das Armamentarium um drei hochwirksame Substanzen erweitert. Nach dem Versagen eines Inhibitors des BCR-Signalwegs ist die Therapie mit Venetoclax eine wirksame und verträgliche Option. Anhand von zwei Fallberichten wird die Rolle des BCL-2-Inhibitors bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL diskutiert.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die Standardtherapie in der Behandlung der CLL ist f&uuml;r k&ouml;rperlich fitte Patienten, die keine 17p-Deletion und/ oder TP53-Mutation aufweisen, nach wie vor eine Chemoimmuntherapie mit dem FCR(Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab)- Regime.²<br /> Bei Krankheitsprogress wird seit der Zulassung zunehmend Ibrutinib eingesetzt. Brechen Patienten die Therapie mit Ibrutinib ab, so werden am h&auml;ufigsten Nebenwirkungen, gefolgt von progredienter CLL, oder eine Richter-Transformation als Hauptgrund angegeben.^{3, 4} Die Autoren^{3, 4} verwiesen in diesem Zusammenhang auf fehlende Leitlinien zur Entscheidung f&uuml;r die Folgetherapie in Bezug auf die Ursache des Ibrutinib-Therapieabbruchs.</p> <h2>BCL-2-Inhibition nach BCRi-Versagen</h2> <p>Dass der selektive BCL-2-Inhibitor Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/ refrakt&auml;rer (r/r) CLL nach Versagen der Behandlung mit einem der BCR-Inhibitoren Ibrutinib oder Idelalisib eine gute Therapieoption ist, wurde in einer Phase- II-Studie nachgewiesen. Prim&auml;re Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit.^{5, 6} Es sprachen 65 % der mit Ibrutinib vorbehandelten Patienten sowie 67 % der mit Idelalisib vorbehandelten Patienten auf Venetoclax an; die h&auml;ufigsten unerw&uuml;nschten Wirkungen waren Neutropenie aller Grade (62 % ), Nausea (57 % ), An&auml;mie (53 % ), Diarrh&ouml; (52 % ) und Thrombozytopenie (47 % ).<br /> Auf Basis einer Subanalyse dieser Studie, welche nur die Patienten mit 17p- Deletion und/oder TP53-Mutation einschloss, erteilte Swissmedic die Zulassung f&uuml;r Venetoclax als Monotherapie &laquo;bei Erwachsenen zur Behandlung einer chronischen lymphatischen Leuk&auml;mie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53- Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit einem Inhibitor des BZell- Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen zeigten&raquo;.⁷</p> <h2>Optimaler Therapiewechsel auf Venetoclax</h2> <p>Das Erkennen des richtigen Zeitpunkts zum Therapiewechsel nach Versagen von BCR-Inhibitoren geh&ouml;rt zu den neuen Herausforderungen in der Behandlung der CLL. Anders als bei den zeitlich begrenzten Chemoimmuntherapien muss bei den kontinuierlichen BCR-Inhibitor-Therapien ein Versagen zumeist w&auml;hrend der laufenden Therapie beurteilt werden. Die meisten Patienten erzielen unter Ibrutinib und Idelalisib keine Komplettremission und zirkulierende Leuk&auml;miezellen werden &uuml;ber eine lange Dauer beobachtet. Dadurch kann die Feststellung eines Krankheitsprogresses unter kontinuierlicher BCR-Inhibitor-Therapie erschwert sein.⁸ In nahezu der H&auml;lfte der F&auml;lle, in der die Therapie mit einem BCR-gerichteten Inhibitor abgebrochen wurde, war indes, laut einer multizentrischen, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von 639 Patienten, das Auftreten von Toxizit&auml;ten der Grund f&uuml;r das Abbrechen von Ibrutinib.⁹<br /> In derselben Studie mit &laquo;Real world&raquo;- Daten wurden auch Hinweise darauf gesehen, dass die Therapiesequenz von Bedeutung ist. Nach dem Versagen von Ibrutinib oder Idelalisib f&uuml;hrten die neuen zielgerichteten Therapien zu besseren Therapieerfolgen als Chemoimmuntherapie- Regime. Hinweise gab es auch darauf, dass Patienten nach Ibrutinib besser auf Venetoclax als auf Idelalisib ansprechen (ORR 79 % vs. 46 % , p=0,06).⁹<br /> In den folgenden Fallberichten werden M&ouml;glichkeiten zum Einsatz von Venetoclax in diesem Setting aufgezeigt.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Falchi L et al.: BCR signaling inhibitors: an overview of toxicities associated with ibrutinib and idelalisib in patients with chronic lymphocytic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2016; 8: e2016011 <strong>2</strong> Hallek M et al.: Guide- lines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2018. pii: blood-2017-09-806398. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398. [Epub ahead of print] <strong>3</strong> Jain P et al.: Long-term outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia who discontinue ibrutinib. Cancer 2017; 123: 2268-2273 <strong>4</strong> Jain N, O&acute;Brian S: BCR inhibitor failure in CLL: an unmet need. Blood 2016; 128: 2193-4 <strong>5</strong> Coutre S et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018; 131: 1704-11 <strong>6</strong> Jones JA et al.: Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 65-75 <strong>7</strong> Fachinformation Venclyxto&reg;. www.swissmedicinfo.ch <strong>8</strong> Woyach JA: How I manage ibrutinib-refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017; 129: 1270-4 <strong>9</strong> Mato AR et al.: Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol 2017; 28: 1050-6</p> </div> </p>