Zielgerichtete Therapien verbessern Outcome

<p class="article-intro">Die neuen Wirkstoffe der „targeted therapies“ haben die Behandlung der CLL verändert. Den Patienten können immer früher Therapieregime ohne Chemotherapie angeboten werden und die Stammzelltransplantation rückt zunehmend in den Hintergrund. Dennoch bleiben Herausforderungen, die es zu bewältigen gilt, etwa die Behandlung junger, fitter Patienten zu optimieren.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Obinutuzumab plus Chlorambucil in der Erstlinie bietet einen klinisch relevanten &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r CLLPatienten mit Komorbidit&auml;ten.</li> <li>Der Vorteil der Erstlinientherapie &uuml;bertr&auml;gt sich auf weitere Therapielinien.</li> <li>Laufende klinische Studien zielen v.a. auf j&uuml;ngere, fitte CLL-Patienten in der Erstlinie, f&uuml;r die derzeit noch die Immunchemotherapie Standard ist.</li> </ul> </div> <h2>&Auml;ltere Patienten mit Komorbidit&auml;ten gut versorgt</h2> <p>Grunds&auml;tzlich hat sich in der Behandlung gerade der &auml;lteren CLL-Patienten mit Komorbidit&auml;ten einiges getan und wir haben mehrere M&ouml;glichkeiten zur Verf&uuml;gung. In Stockholm wurden die finalen Daten der CLL11-Studie zu Obinutuzumab pr&auml;sentiert. Zur Erinnerung: Obinutuzumab (GA101; G) ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antik&ouml;rper, der f&uuml;r die CLLTherapie entwickelt wurde. In der ersten Stufe der Phase-III-Studie CLL11 wurden die Effektivit&auml;t und Sicherheit von Obinutuzumab plus Chlorambucil (Clb; G-Clb) und Rituximab (R) plus Clb (R-Clb) vs. Clb alleine untersucht. In der zweiten Stufe wurden G-Clb und R-Clb bei Patienten mit unbehandelter CLL und Komorbidit&auml;ten (Cumulative Illness Rating Scale von &gt;6 und/oder eine Kreatininclearance von &amp;tl;70ml/min) miteinander verglichen. Prim&auml;rer Endpunkt war das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS). Sekund&auml;re Endpunkte schlossen Gesamt&uuml;berleben (OS), Zeit bis zur erneuten Therapie (TTNT) und Sicherheit ein.<br /> Im direkten Vergleich der beiden Kombinationen f&uuml;hrte G-Clb zu einem besseren Ergebnis als R-Clb (Abb. 1a&ndash;c). Nach 59,4 Monaten lag das PFS unter G-Clb bei 28,9 Monaten (vs. 15,7 Mon., p&lt;0,0001), die TTNT bei 56,4 Monaten (vs. 34,9 Mon., p&lt;0,0001). G-Clb erzielte auch die besseren OS-Raten. So betrug die Zweijahres- OS-Rate im G-Clb-Arm 91 % (vs. 84 % ), die F&uuml;nfjahres-Rate 66 % (vs. 57 % ).¹ Damit best&auml;tigte sich, dass die Zugabe von Obinutuzumab einen klinisch relevanten Vorteil f&uuml;r CLL-Patienten mit Komorbidit&auml;ten bietet. Dieser &Uuml;berlebensvorteil ist auch deshalb beeindruckend, weil diese Patienten nach der Erstlinientherapie einige weitere sehr effektive Therapielinien erhalten und trotzdem das Gesamt&uuml;berleben insgesamt steigt.<br /> Als Alternative zur G-Clb-Kombination kann eine Ibrutinib-Monotherapie eingesetzt werden.² Der Unterschied zu G-Clb ist, dass Ibrutinib eine Dauertherapie ist, w&auml;hrend G-Clb bis zu f&uuml;nf Jahre ausgesetzt werden kann.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1805_Weblinks_jatros_onko_1805_s35_abb1a+b+c.jpg" alt="" width="2191" height="830" /></p> <h2>Therapie f&uuml;r junge Patienten ben&ouml;tigt</h2> <p>W&auml;hrend die &auml;lteren CLL-Patienten relativ gut versorgt sind, bleibt die Therapie der jungen, fitten Patienten eine Herausforderung, denn sie profitieren noch in geringerem Ma&szlig; von den neuen Medikamenten. Auf diesem Gebiet gibt es daher Anstrengungen zahlreicher Studiengruppen, zum Beispiel die CLL13-Studie (NCT02950051) der deutschen CLL-Studiengruppe, an der auch viele &ouml;sterreichische Zentren mitarbeiten. Dabei handelt es sich um eine gro&szlig;e Studie, in die mehr als 900 fitte (Kreatininclearance &ge;70ml/ min.) nicht vorbehandelte CLL-Patienten inkludiert werden. Sie werden in vier Arme randomisiert. Als Kontrolle dient die Chemotherapie mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) f&uuml;r Patienten unter 65 Jahren und BR (Bendamustin, Rituximab) f&uuml;r Patienten &uuml;ber 65 Jahre. Die Patienten in den Studienarmen erhalten RVe (Rituximab, Venetoclax), GVe (Obinutuzumab, Venetoclax) oder GIVe (Obinutuzumab, Ibrutinib, Venetoclax). Alle diese Substanzen haben bereits hohe Ansprechraten gezeigt, am Beispiel der refrakt&auml;ren CLL. Man darf nun gespannt sein, welche Kombination f&uuml;r fitte Patienten in der Erstlinie die erfolgreichste sein wird.</p> <h2>Entscheidend ist die Auswahl der geeigneten Patienten</h2> <p>Die neuen Substanzen bieten aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen und Angriffspunkte zahlreiche Therapieoptionen. So wird der Bruton-Tyrosinkinase- Inhibitor Ibrutinib beispielsweise schon in der Erstlinie bei &auml;lteren komorbiden Patienten eingesetzt. F&uuml;r Patienten, die auf Ibrutinib nicht ansprechen oder es nicht vertragen, steht der Bcl-2-Hemmer Venetoclax zur Verf&uuml;gung. Diese Substanz k&ouml;nnte bald schon in Kombination mit dem Anti-CD20-Antik&ouml;rper Rituximab in der Zweitlinie zur Anwendung kommen, wie die MURANO-Studie gezeigt hat.³ Damit k&ouml;nnen den Patienten schon fr&uuml;h chemotherapiefreie Schemata angeboten werden.<br /> Daneben gibt es eine sehr effektive Therapie mit dem PI3K-Delta-Inhibitor Idelalisib, der allerdings aufgrund des Nebenwirkungsprofils erst in der dritten Linie anzuwenden ist. Denn ab der dritten Linie werden die autoimmunologischen Nebenwirkungen dieses Wirkstoffs nahezu nicht mehr beobachtet.<br /> Die vielf&auml;ltigen Therapieregime haben zur Folge, dass die allogene Stammzelltransplantation in der Therapiesequenz immer weiter nach hinten r&uuml;ckt. Sie ist ohnehin nur f&uuml;r junge, fitte Patienten geeignet. Vor allem wenn diese Patienten einen unmutierten IgVH-Status aufweisen, sprechen sie in der Regel schlechter auf die Immunchemotherapie an und rezidivieren schneller als Patienten mit mutiertem IgVH-Status. Daher werden sie meist sp&auml;testens nach dem ersten Rezidiv HLA-typisiert, um einen geeigneten Stammzellspender zu suchen. Auch bei Patienten mit Nachweis einer del(17p13)- oder TP53-Mutation ist die Immunchemotherapie kontraindiziert. Beim Vorliegen dieser Mutationen sollten auch j&uuml;ngere Patienten in der Erstlinie mit Ibrutinib behandelt werden.<br /> Viele der zielgerichteten Therapien wirken in fr&uuml;hen Erkrankungsstadien besonders gut. Dennoch &auml;ndert sich an der Indikation f&uuml;r die Therapie derzeit nichts (Tab. 1).⁴ Es wurden allerdings Studien initiiert, die der Frage nach einem fr&uuml;hen Therapiebeginn nachgehen. Diese sind jedoch sehr langwierig, da man eine lange Nachbeobachtungszeit ben&ouml;tigt, um zu sehen, ob die Patienten langfristig von einer fr&uuml;hzeitigen Therapie profitieren.</p> <h2>Interessante innovative Substanzen</h2> <p>Interessant waren auch zwei innovative Substanzen. Einerseits der hochspezifische PI3K-Delta-Inhibitor Umbralisib f&uuml;r CLL-Patienten, die Ibrutinib oder Idelalisib nicht vertragen haben. Dieser Wirkstoff ist so spezifisch, dass er auch gegen die Casein-Kinase-1&epsilon; wirkt. Sein Nebenwirkungsprofil ist im Vergleich zu anderen PI3K-Delta-Inhibitoren sehr g&uuml;nstig. Vorgestellt wurden Daten von 40 Patienten, die Substanzen wie Ibrutinib oder Idelalisib nicht vertragen hatten. Unter Umbralisib traten weniger Nebenwirkungen auf bei vergleichbar gutem Ansprechen.⁵<br /> Die andere Substanz ist der Anti-CD19- Antik&ouml;rper MOR208. Er hat in pr&auml;klinischen Studien synergistische Effekte mit Idelalisib und Ibrutinib gezeigt. In einer noch andauernden Phase-II-Studie wurde der Antik&ouml;rper mit Idelalisib (Arm A) und mit Venetoclax (Arm B) kombiniert. Eingeschlossen waren mit Ibrutinib vorbehandelte Patienten mit r/r CLL. Prim&auml;re Endpunkte waren das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen. Zu den sekund&auml;ren Endpunkten z&auml;hlte die Gesamtansprechrate (ORR). Die Daten der B-Kohorte werden voraussichtlich beim ASH pr&auml;sentiert. Am EHA wurden die Daten der A-Kohorte gezeigt. Elf Patienten beendeten mindestens einen Therapiezyklus. Von diesen erlitten 5 (45 % ) insgesamt 10 schwere Nebenwirkungen, von denen sie sich jedoch wieder erholten. Die ORR lag bei 83 % , wobei es auch bereits tiefere Remissionen gab.⁶ Das ist bei dieser stark vortherapierten Patientengruppe ein vielversprechendes Ergebnis.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Goede V et al.: Overall survival benefit of obinutuzumab over rituximab when combined with chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities: final survival analysis of the CLL11 study. 23^rd Congress of the European Hematology Association, June 14- 17, 2018, Stockholm/Sweden, Abstract S151 <strong>2</strong> Burger JA et al.: Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015; 373: 2425-37 <strong>3</strong> Seymour JF et al.: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 1107-20 <strong>4</strong> Onkopedia-Leitlinie &bdquo;Chronische Lymphatische Leuk&auml;mie (CLL)&ldquo;, Stand J&auml;nner 2017; (www. onkopedia.com) <strong>5</strong> Mato A et al.: A phase 2 study to assess the safety and efficacy of umbralisib (TGR-1202) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are intolerant to prior BTK or PI3K delta inhibitor therapy. 23^rd Congress of the European Hematology Association, June 14-17, 2018, Stockholm/Sweden, Abstract S808 <strong>6</strong> Jurczak W et al.: Two-cohort, phase II study in R/R CLL (COSMOS): first preliminary safety and efficacy results of MOR208 treatment in combination with idelalisib in patients who discontinued prior ibrutinib therapy. 23^rd Congress of the European Hematology Association, June 14-17, 2018, Stockholm/Sweden, Abstract PF350</p> </div> </p>