Aggressive B-Zell- und indolente Non-Hodgkin Lymphome (NHL): ein Update vom EHA-Kongress 2018

Jatros

Autor:

Dr. Daniela Voskova, PhD

Klinik für Interne 3 Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Kepler Universitätsklinikum GmbH, Linz E-Mail: daniela.voskova@kepleruniklinikum.at

13.09.2018

Im Rahmen der 23. EHA-Konferenz in Stockholm wurden einige interessante Beiträge zu aggressiven B-Zell-Lymphomen präsentiert. Die Wirksamkeit der Immuntherapie bei relapsierter/refraktärer Erkrankung bestätigt sich wiederholt. Es wurde ein Update von Studien mit CAR-T-Zellen präsentiert. Als vielversprechend zeigt sich auch die Antikörpertherapie mit Polatuzumab Vedotin. Bei ZNSLymphomen wurden bei dieser Konferenz keine wegweisenden Daten vorgestellt, einige Poster waren sehr wohl interessant. Bei niedrigmalignen B-Zell-Lymphomen wurden mehrere Studien präsentiert, die auch eine Änderung in der täglichen Praxis bedeuten könnten. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>CAR-T-Zell-Therapie zeigt bei r/r aggressiven B-Zell- Lymphomen ein anhaltendes Ansprechen.</li> <li>Polatuzumab verlängert in Kombination mit Rituximab und Bendamustin das Überleben bei Patienten mit r/r DLBCL.</li> <li>Die Ganzhirnbestrahlung nach Remissionsinduktion durch MTX-haltige Chemotherapie zeigt sehr gute Ergebnisse bei älteren Patienten mit PZNSL und Bendamustin-haltige Chemotherapie ist wirksam und sicher bei r/r PZNSL.</li> <li>Rituximab-Erhaltung verlängert PFS bei Marginalzonenlymphomen.</li> <li>Lenalidomid mit Rituximab ist vergleichbar wirksam und sicher bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom wie Rituximab mit Chemotherapie.</li> <li>Rituximab mit Ibrutinib kann eine neue Standardtherapie bei Morbus Waldenström werden.</li> </ul> </div> <h2>CAR-T-Zelltherapie</h2> JULIET-Studie Die globale Phase-II-Studie JULIET untersucht den Einsatz von Tisagenlecleucel bei Patienten mit relapsiertem oder refraktärem (r/r) diffusem großzelligem B-Zell- Lymphom (DLBCL).1 Bei dem präsentierten Update nach der Beobachtungszeit von 14 Monaten bleiben die Ansprechraten stabil. Die Gesamtansprechraten (ORR) liegen bei 52 % , davon komplette Remissionen (CR) 40 % . Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht. Die Rate für das 12-Monats-Gesamtüberleben (OS) liegt bei 49 % , für Patienten in CR bei 95 % und für das progressionsfreie Überleben (PFS) über 12 Monate bei 65 % bei der Gesamtpopulation und bei 83 % bei Patienten, die bereits nach drei Monaten eine CR und eine partielle Remission (PR) erreichten. 54 % (13/24) der Patienten konvertierten innerhalb von 12 Monaten von einer PR in eine CR. Spezifische Nebenwirkungen waren bei 58 % der Patienten Neurotoxizität (NT) aller Grade und bei 21 % von Grad 3–4. Das &bdquo;cytokine release syndrome“ (CRS) aller Grade trat bei 21 % auf, bei 12 % von Grad 3–4. Erhöhte Initialparameter, wie C-reaktives Protein (CRP), Ferritinspiegel, Laktatdehydrogenase (LDH) und Tumorvolumen sind mit einem erhöhten Risiko für NT oder CRS assoziiert. TRANSCEND-NHL-001-Studie Diese offene multizentrische Phase-IStudie prüft Lisocabtagene Maraleucel bei Patienten mit r/r aggressiven NHL.2 Lisocabtagene Maraleucel ist ein Produkt mit definiertem Anteil an CD4+- und CD8+-TLymphozyten. Das Update nach der Beobachtungszeit von 8 Monaten ergab eine ORR von 49 % und eine CR bei 46 % . Die Rate für das 12-Monats-PFS liegt bei 93 % für jene Patienten, die nach 6 Monaten eine CR erreichten, und für das 12-Monats- OS bei 60 % (89 % für Patienten in CR). Die Raten an spezifischen Nebenwirkungen waren sehr niedrig: NT aller Grade bei 23 % , von Grad 3–4 bei 13 % . Ein CTS aller Grade trat bei 37 % der Patienten auf, von Grad 3–4 bei 1 % . Das ermöglicht in der Zukunft sogar die ambulante Verabreichung dieser CAR-T-Zellen. ZUMA-1-Studie Diese multizentrische Phase-I/II-Studie untersucht den Einsatz von Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Lymphom.3 Am EHA-Kongress wurden die Daten nach einer medianen Beobachtungszeit von 15,4 Monaten präsentiert. Die Gesamtansprechrate belief sich auf 82 % , eine komplette Remission trat bei 58 % auf. Die Raten an spezifischen Nebenwirkungen waren: NT Grad 3–4 bei 31 % und CRS Grad 3–4 bei 12 % . Phase-II-Studie mit Antikörper-Wirkstoff- Konjugat Polatuzumab Vedotin wurde in Kombination mit Rituximab-Bendamustin bei Patienten mit r/r diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom in dieser Phase-II-Studie untersucht.4 Polatuzumab Vedotin (Pola) ist ein Konjugat aus dem Antikörper gegen CD79b-Antigen, exprimiert bei follikulären Lymphomen (FL) und DLBCL, und der zytotoxischen Substanz Monomethyl auristatin (MMAE). In der Studie wurden Patienten mit FL und DLBCL separat 1:1 randomisiert: Pola + Bendamustin-Rituximab (BR) versus alleiniges BR (FL: n=80; DLBCL: n=80). Pola wurde am Tag 1 verabreicht (1,8mg/kg i.v.), Bendamustin an Tag 1 und 2 (90mg/qm i.v.) und Rituximab an Tag 1 (375mg/qm i.v.). Beim FL wurde die Kombination in einem Zyklus von 28 Tagen 6x, beim DLBCL in einem 21-Tage-Zyklus ebenfalls 6x gegeben. Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate an metabolischer CR (im PET-CT) 6–8 Wochen nach Ende der Therapie. Beim FL trat eine durch PET-CT bestätigte CR bei 69 % versus 63 % der Patienten auf (Pola-BR vs. BR). Das 1-Jahres-PFS betrug 84 % versus 72 % , das 1-Jahres-OS 89 % versus 90 % und war nicht signifikant. Beim DLBCL gab es 40 % versus 15 % durch PET-CT bestätigte CR (Pola-BR vs. BR; p=0,012). Das mediane PFS belief sich auf 6,7 Monate vs. 2,0 Monate (HR: 0,31; 95 % CI: 0,18–0,55). Das mediane OS betrug 11,8 Monate vs. 4,7 Monate (HR: 0,35; 95 % CI: 0,19–0,67) (Abb. 1). Im Pola-BR-Arm traten mehr Nebenwirkungen auf (33 % BR vs. 55 % Pola- BR), am häufigsten Infektionen (18 % vs. 23 % ) und febrile Neutropenien (3 % vs. 12 % ). Die peripheren Neuropathien im Pola-BR-Arm waren am häufigsten von Grad 1 (25 % ) und 2 (13 % ) und meistens reversibel. <h2>Studien zu ZNS-Lymphomen</h2> Ganzhirnbestrahlung nach Induktionstherapie Exzellente Ergebnisse gab es auch bei den älteren Patienten mit primärem ZNSLymphom (PZNSL), welche nicht geeignet für eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation waren.5 Die Patienten erhielten nach der Induktionstherapie (R-MPV/Ara C) eine Ganzhirnbestrahlung. Es wurden 44 Patienten ausgewertet. 27 Patienten davon waren älter als 60 Jahre (71 % ), 78 % von diesen beendeten die Chemotherapie; die Ganzhirnbestrahlung in CR wurde bei 11 % der älteren und 91 % der jüngeren Patienten durchgeführt. Es ergaben sich eine ORR von 89 % vs. 100 % (>60 Jahre vs. jünger), ein 5-Jahres-PFS von 65 % vs. 81 % und ein OS von 65 % vs. 81 % (>60 Jahre vs. jünger). Bendamustin als Teil der Salvage- Therapie Eine prospektive &bdquo;open-label“ Studie aus Korea hat Ansprechen und Pharmakokinetik von Bendamustin als Teil der Salvage-Therapie bei Patienten mit PZNSL untersucht.6 Die Sicherheit und Effektivität des Therapieregimes R-BOAD oder R-BAD (Rituximab 375mg/qm Tag 1; Bendamustin 75mg/qm Tag 2–3, Vincristin 1,4mg/qm Tag 1 [nicht bei Patienten ≥70 Jahre wegen erhöhten Risikos einer Neurotoxizität], Cytarabin C 1000mg/m2 Tag 2–4 und Dexamethason 20mg Tag 1–4). Die Gesamtansprechrate betrug 50 % . Die Nebenwirkungen betrafen hauptsächlich die Hämatotoxizität. Die Konzentration von Bendamustin im Liquor war minimal, korrespondierte aber mit Plasmaspiegel und Ansprechen. <h2>Erhaltungstherapie mit Rituximab</h2> Am EHA wurden außerdem die Ergebnisse der STIL-NHL7-2008-Studie präsentiert, einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie.7 Zwei Jahre Rituximab-Erhaltung wurden im Vergleich zur alleinigen Beobachtung nach der Primärtherapie mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit Marginalzonenlymphom geprüft. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Patienten wurden nach der Primärtherapie randomisiert: In den Arm mit Rituximab- Erhaltung (R) wurden 53 Patienten eingeschlossen, in den Beobachtungsarm (&bdquo;watch and wait“, [w/w]) 51 Patienten. Das mediane PFS wurde im Rituximab- Arm nicht erreicht und betrug im Beobachtungsarm 92 Monate (HR: 0,33; 95 % CI: 0,16–0,71; p=0,0047). Das Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant verlängert (HR: 0,53; 95 % CI: 0,20– 1,43; p=0,2143). Bezüglich des OS wurden in dieser Beobachtungsperiode nur insgesamt 16 Ereignisse dokumentiert (10 in w/w und 6 in R). <h2>RELEVANCE-Studie</h2> Die Phase-III-Studie RELEVANCE untersucht die Effektivität und Sicherheit der Therapie mit Lenalidomid und Rituximab (R2) vs. Rituximab plus Chemotherapie (RChemo), gefolgt von Rituximab bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Abb. 2).8 Der primäre Endpunkt der Studie waren die CR/CRu (&bdquo;unconfirmed“) nach 120 Wochen und das PFS. Die Raten an CR/CRu nach 120 Wochen waren 48 % (R2) vs. 53 % (R-Chemo; p=0,13). Die Rate der 3-Jahres-Dauer des Ansprechens betrug 77 % für R2 und 74 % für R-Chemo, des 3-Jahres-PFS 77 % (R2) vs. 78 % (R-Chemo) und des 3-Jahres-OS 94 % in beiden Armen (HR: 1,16; 95 % CI: 0,72–1,86). Die Ergebnisse waren konsistent in allen Subgruppen, mit Ausnahme von Stadium I–II und niedrigem FLIPI Score – hier zeigte sich ein etwas größerer Vorteil für R-Chemo. Im R2-Arm traten weniger Neutropenien Grad 3–4 (32 % vs. 50 % ) und weniger febrile Neutropenien Grad 3–4 (2 % vs. 7 % ) auf, etwas mehr Hautnebenwirkungen (30 % vs. 10 % ) und Durchfälle (40 % vs. 20 % ). Die Frequenz der sekundären Malignitäten war in beiden Armen (R2 vs. R-Chemo) ähnlich (7 % vs.10 % ). Die febrilen Neutropenien traten trotz der G-CSFTherapie bei 68 % der Patienten auf. <h2>iNNOVATE-Studie</h2> Die iNNOVATE Studie prüft den Einsatz von Ibrutinib plus Rituximab bei Patienten mit &bdquo;Waldenström’s macroglobulinemia“. Von dieser Phase-III-Studie wurde eine Interimsanalyse in Stockholm präsentiert.10 Patienten (n=150) werden in der Studie 1:1 randomisiert, um entweder Ibrutinib-Rituximab (I-RTX) oder Placebo- Rituximab (P-RTX) zu erhalten. Ibrutinib wurde mit 420mg/Tag verabreicht, Rituximab mit 375mg/qm 1x/Woche in den Wochen 1–4 und 17–20 bis zur Progression. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Die 30-Monats-PFS-Rate betrug 82 % im I-RTX-Arm versus 28 % im P-RTX-Arm (HR: 0,20; 95 % CI: 0,11–0,38; p<0,0001). Das PFS war signifikant länger sowohl bei nicht vorbehandelten als auch bei Patienten im Relaps und unabhängig vom Genotyp (MYD88/CXCR4). Die &bdquo;major response rate“ (≥PR) belief sich unter IRTX auf 72 % im Vergleich zu 32 % unter P-RTX-Behandlung (p<0,0001). Ein signifikanter Anstieg des Hämoglobinwertes war häufiger im Ibrutinib-Arm (73 % vs. 41 % ; p<0,0001). Es sind keine neuen unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten. Die infusionsbedingten Reaktionen sowie &bdquo;IgM flare“ waren im Ibrutinib-Arm weniger frequent. Anhand von diesen Ergebnissen sollte die Kombinationstherapie mit Ibrutinib und Rituximab eine neue Standardtherapie beim Morbus Waldenström werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1805_Weblinks_jatros_onko_1805_s30_abb1+2.jpg" alt="" width="1458" height="1666" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Borchmann P et al.: An updated analysis of JULIET, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucel in adult patients with relapsed or refractory (r/r) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). EHA 2018; Abstract #S799 2 Abramson J et al.: Updated safety & long term clinical outcomes in TRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagene maraleucel (jcar017) in r/r aggressive NHL. EHA 2018; Abstract #S800 3 Oluwole OO: Axicabtagene ciloleucel (axicel) in patients with refractory large B cell lymphoma: outcomes by prior lines of therapy in ZUMA-1. EHA 2018; Abstract #S801 4 Sehn LH et al.: Adding polatuzumab vedotin (pola) to bendamustine and rituximab (br) treatment improves survival in patients with relapsed/refractory DLBCL: results of a phase 2 clinical trial. EHA 2018; Abstract #S802 5 Gregory G et al.: Excellent outcomes of older patients with PCNSL using R-MPV-AraC immunochemotherapy without whole brain radiotherapy (WBRT). EHA 2018; Abstract #PS1024 6 Yang D-H et al.: Clinical response and pharmacokinetics of bendamustine as a component of salvage R-B(O)AD therapy for the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). EHA 2018; Abstract #PF285 7 Rummel M et al.: Two years rituximab maintenance vs. observation after first line treatment with bendamustine plus rituximab in patients with marginal zone lymphoma (mzl): results of the STIL NHL7- 2008 maintain trial. EHA 2018; Abstract #S102 8 Morschhauser F et al.: RELEVANCE: Phase III efficacy and safety study of lenalidomide plus rituximab (R2) versus rituximab plus chemotherapy, followed by rituximab, in previously untreated follicular lymphoma. EHA 2018; Abstract #S154 9 Morschhauser F et al.: The &bdquo;Relevance“ trial: a phase III randomised study to compare the efficacy and safety of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus any chemotherapy in subjects with previously untreated advanced follicular lymphoma. ICML 2013; Abstract 2013:136 10 Dimopolous M et al.: Multinational, randomized phase 3 trial of ibrutinib-rituximab vs placebo-rituximab in patients with Waldenström’s Macroglobulinemia. EHA 2018; Abstract #852 </div>

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