Fachthema

EHA 2018 in Stockholm: Highlights beim multiplen Myelom

Jatros, 13.09.2018

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig
Wilhelminen-Krebsforschungsinstitut I. Medizinische Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie mit Ambulanz und Palliativstation Wilhelminenspital, Wien
E-Mail: heinz.ludwig@wienkav.at

Onkologie | Hämatologie

Mittlerweile haben die großen Kongresse wie ASCO und EHA fast den Charakter von Festivals angenommen. Bei jedem Meeting werden neue Daten vorgestellt, die nicht nur unser Verständnis von der Biologie der Erkrankung vertiefen, sondern den klinisch tätigen Kollegen auch neue „Tools“ in die Hand geben, die es ihnen erlauben, ihre Patienten besser zu betreuen und deren Lebenserwartung sowie Lebensqualität zu verbessern. Im Folgenden finden Sie eine subjektiv gefärbte Auswahl der präsentierten „Myelom-Highlights“.

Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Autologe Stammzelltransplantation (ASCT) auch bei älteren Patienten vorteilhaft
Charlotte Pawlyn hat Teilergebnisse der Myeloma-XI-Studie zu Patienten über 65 Jahre präsentiert.1 In dieser Studie werden 2042 Patienten in Abhängigkeit von ihrem Performance-Status sowie von der Einschätzung ihres behandelnden Arztes bezüglich Transplantationsfähigkeit, aber auch in Hinblick auf ihre Behandlungspräferenz in einen „intensiven“ bzw. in einen „nicht intensiven“ Studienarm eingebracht. Das Ergebnis dieser Bewertung zeigt eine beachtliche Überlappung im Altersbereich beider Patientengruppen (Abb. 1). Die Autoren haben außerdem 389 transplantationsfähige Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT, Gruppe A) erhielten, mit 310 Patienten, die keine ASCT erhielten (Gruppe B), und 382 a priori nicht als transplantationsfähig eingeschätzten Patienten (Gruppe C) verglichen. Die Auswertung zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) bei jenen Patienten, die eine ASCT erhielten (Gruppe A: 63,8 vs. Gruppe B: 46,1 vs. Gruppe C: 45,8 Monate). Die deutlich schlechteren Ergebnisse bei den nicht transplantierten Patienten waren im Wesentlichen davon unabhängig, ob die Patienten primär als transplantationsfähig oder nicht eingestuft wurden. Obwohl es sich hier um keine prospektiv randomisierte Studie handelt, zeigten die Post-hoc-Analysen keine wesentlichen Unterschiede in den Patientencharakteristika zwischen Gruppe A und B, was die Bedeutung der ASCT stärkt.
Somit lässt sich schlussfolgern, dass die ASCT allen transplantationsgeeigneten Patienten über 65 Jahre unabhängig vom Alter als Standard angeboten werden sollte.

FORTE-Studie: Eine Induktionstherapie mit KRd führt im Vergleich zu KCd zu tieferen Remissionen
In der FORTE-Studie wird unter anderem die Bedeutung von Lenalidomid bzw. von Cyclophosphamid als Kombinationspartner von Carfilzomib-Dexamethason evaluiert. Cyclophosphamid wird ja nach wie vor häufig in Kombination mit Bortezomib- Dexamethason als Induktionstherapie vor ASCT eingesetzt, obwohl ein prospektiv randomisierter Vergleich von VCD (Bortezomib + Cyclophosphamid + Dexamethason) mit VTD (Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason) eine klare Überlegenheit von VTD, insbesondere in Hinblick auf die Ansprechtiefe, gezeigt hat. Dies ist insofern relevant, als das Erreichen eines MRD-negativen (MRDneg) Status mit einem längeren Gesamtüberleben korreliert.
In der FORTE-Studie werden 3 verschiedene Induktionstherapiearme verglichen, wobei in der von Francesca Gay vorgestellten Auswertung nur die Ansprechraten nach 4 Zyklen Induktionstherapie mit Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason (KRD) mit den mit Carfilzomib- Cyclophosphamid-Dexamethason (KCD) erzielten Ergebnisse verglichen wurden.2 Dabei zeigte sich eine deutlich höhere Ansprechrate mit KRD (94%) im Vergleich zu KCD (86%). Unter KRD wurden auch häufiger eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser, sowie eine prognostisch wichtige MRD-Negativität nachgewiesen.
Da ein MRDneg-Status prognostisch relevant ist, sollten diese Befunde bei der Wahl der Induktionstherapie berücksichtigt werden und einer IMiD (einer immunmodulierenden Substanz) sollte der Vorzug gegenüber Cyclophosphamid in Kombination mit einem Proteasominhibitor und Dexamethason eingeräumt werden.

Updates in der Erstlinientherapie für Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

VTD ist nach langer Nachbeobachtung TD auch in Bezug auf OS überlegen
Die Phase-III-Studie GIMEMAMMY- 3006 vergleicht Bortezomib-Thalidomid- Dexamethason (VTD) mit Thalidomid- Dexamethason (TD) als Induktionstherapie vor doppelter ASCT und als Konsolidierung danach bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM). Bis dato war für den VTD-Arm ein verlängertes progressionsfreies Überleben gezeigt worden, aber kein Vorteil im Gesamtüberleben. Paola Tacchetti präsentierte beim EHA die finale Analyse der GIMEMA-3006-Studie,3 die nach besonders langem Follow-up (Median 92,8 Monate) auch eine signifikante Verlängerung des OS mit VTD über TD zeigen konnte. Dieser Vorteil war auch über alle Subgruppen hinweg zu beobachten. Das mediane OS wurde im VTD-Arm noch nicht erreicht, im TD-Arm lag das mediane OS bei 118,6 Monaten (HR: 0,71; p=0,024).
Diese Daten untermauern die Bedeutung einer Tripelkombination als Induktionstherapie.

Updates in der Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind

ALCYONE: Halbierung des Risikos für Progression unter D-VMP im Vergleich zu VMP
In der ALCYONE-Studie, die erstmals im Dezember 2017 beim ASH vorgestellt wurde, wird Daratumuab plus Bortezomib- Melphalan-Prednison (D-VMP) gegen VMP bei älteren, neu diagnostizierten, nicht für eine Transplantation geeigneten Patienten geprüft. Jesus San-Miguel hat beim EHA ein Update nach einem medianen Follow-up von 16,5 Monaten vorgestellt.4 Die Daten zum PFS sind nach wie vor beeindruckend; der Medianwert wurde in der D-VMP-Gruppe noch nicht erreicht, während in der VMP-Gruppe das mediane PFS bei den über 75-jährigen Patienten bei 20,4 Monate (HR: 0,53) und bei den unter 75-jährigen Patienten bei 17,9 Monaten (HR: 0,49) lag. Dies zeigt, dass die beachtlichen Vorteile der Kombination von Daratumumab mit VMP unabhängig vom Lebensalter sind.
Spannend bleibt, ob mit der Immun- Chemotherapie-Kombination erstmals auch ein signifikanter Überlebensvorteil zu beobachten sein wird. Sollten diese Erwartungen erfüllt werden, so würde damit auch beim multiplen Myelom ein „Lymphomlike“ Behandlungskonzept, welches einen monoklonalen Antikörper mit einem Chemotherapie-Backbone kombiniert, in die klinische Praxis eingeführt werden.

Therapie im Rezidiv

Elotuzumab führt in Kombination mit Pomalidomid-Dexamethason zu einer beachtlichen Verlängerung des PFS
Die Ergebnisse der ELOQUENT-3-Studie wurden von Meletios Dimopoulos als „late-breaking abstract“ auf dem EHA 23 vorgestellt.5 In dieser kleinen Phase-IIStudie wurden 117 Patienten mit RRMM mit ≥2 Vortherapien in eine Gruppe mit Elotuzumab plus Pomalidomid-Dexamethason (EPd) und einen Therapiearm mit Pomalidomid-Dexamethason (Pd) alleine randomisiert. Mit der Elotuzumab-Kombination konnte im Vergleich zu Pd das Risiko für Progression oder Tod um 46% (HR: 0,54) reduziert werden (Abb. 2). Dies ist überraschend, da in der ELOQUENT- 2-Studie (Elotuzumab-Rd vs. Rd) zwar ein signifikanter Vorteil für die Tripelkombination beobachtet werden konnte, allerdings wurde in dieser Studie eine geringere HR-Rate für PFS beobachtet. Bemerkenswert ist auch die hervorragende Toleranz der Dreifachkombination mit einer geringeren Infektionsrate und außer einer Lymphopenie keinen zusätzlich relevanten AEs. Bekanntlich entfaltet der gegen SLAMF7 spezifische Antikörper keine direkte Antitumoraktivität, sodass die hervorragende Wirkung über eine Aktivierung immunologischer Tumorüberwachungsmechanismen zu erklären ist.
Aufgrund dieser erfreulichen Beobachtung werden die Ergebnisse der laufenden ELOQUENT-1-Studie (Rd vs. Rd plus Elotuzumab bei nicht für die Transplantation geeigneten Patienten mit NDMM) sowie die Resultate laufender Studien bei transplantierbaren Patienten, in denen eine Standardtherapie mit und ohne Elotuzumab verglichen wird, mit besonderem Interesse erwartet.

ARROW-Studie: wöchentliches Carfilzomib – längeres PFS und höherer Patientenkomfort im Vergleich zur Verabreichung zweimal wöchentlich
In der ARROW-Studie wurde eine Applikation von Carfilzomib (70mg/m2) einmal wöchentlich mit dem derzeit zugelassenen Regime, welches zwei Infusionen pro Woche (2x 27mg/m2) vorsieht, verglichen.6 Mit der wöchentlichen Verabreichung wurde eine deutliche Verlängerung des PFS (11,2 vs. 7,6 Monate) im Vergleich zur Standardapplikation erreicht (HR: 0,69; p=0,0014) (Abb. 3). Allerdings erhielten die Patienten in der konventionellen Behandlungsgruppe mit 54mg/m2 im Vergleich zu 70mg/m2 im experimentellen Arm eine deutlich niedrigere Dosis – sie wurde wegen der derzeitigen Zulassung in den USA so gewählt. Neben der verbesserten Wirksamkeit ist die bessere Verträglichkeit, insbesondere die geringere Kardiotoxizität, auch in Hinblick auf das Alter der Patienten (Median 66 Jahre) erwähnenswert. Die Inzidenz von Hypertonie (Grad ≥3) und Herzinsuffizienz (Grad ≥3) lag bei der Carfilzomib-Verabreichung einmal wöchentlich im Vergleich zu zweimal wöchentlich bei 5,9% vs. 5,5% bzw. bei 2,9% vs. 4,3%.
Die Ergebnisse dieser Studie sind in vielfacher Weise für Patienten und Gesundheitssystem erfreulich, da sie ein längeres PFS, eine bessere Toleranz sowie eine Halbierung der Zahl der Klinikbesuche unter wöchentlicher Carfilzomib-Verabreichung aufzeigen.

Die OPTIMISMM-Studie
Pomalidomid plus Dexamethason (Pd) ist eine Standardtherapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom (RRMM), die mindestens zwei vorausgegangene Therapien erhalten haben. In einer früheren randomisierten Phase-IIStudie konnte eine signifikante Verlängerung des PFS und OS durch die Kombination mit Cyclophosphamid erreicht werden. Paul Richardson hat nun die Ergebnisse der OPTIMISMM-Studie vorgestellt, welche die Kombination von Pomalidomid und Vd mit Vd alleine bei RRMM-Patienten mit 1–3 Vortherapien verglichen hat.7 Mit der Erweiterung von Vd mit Pomalidomid konnte eine signifikante Verlängerung des PFS von 7,1 auf 11,2 Monate (HR: 0,61; p<0,0001), bei guter Therapietoleranz, erzielt werden.
Dies zeigt, dass die schon zuvor mit anderen „Backbone“-Regimen wie Rd gemachten Erfahrungen auch auf Pd zutreffen und durch Kombination mit einer dritten Substanz aus einer anderen Substanzklasse eine wesentliche Verbesserung der wichtigsten Zielparameter, nämlich Ansprechrate, PFS und OS, erreicht werden kann. Derzeit laufen verschiedene Studien mit neuen potenziellen Kombinationspartnern für Pd, wie Daratumumab, Carfilzomib und Ixazomib, was die Möglichkeiten für die Rezidivtherapie erweitern sollte.

CAR-T-Zell-Therapie
Beim EHA wurden von Noopur Raje aktuelle Daten zum progressionsfreien Überleben unter der Anti-BCMA-CAR-TZelltherapie (bb2121) vorgestellt (Abstract S138).8 Die stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom sprachen mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 96% sehr gut auf die Therapie an. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag jedoch „nur“ bei 11,8 Monaten. Hier wird eine Limitation der derzeitigen CAR-T-Zelltherapie offenbar, da es selbst bei tiefem Ansprechen relativ rasch wieder zur Krankheitsprogredienz kommt. Ob dies auf eine kurze Überlebensdauer der infundierten CAR-TZellen, auf „Antigen-Escape“ der Myelomzellen oder auf andere Ursachen zurückzuführen ist, bedarf sorgfältiger Klärung.

Weitere interessante Entwicklungen

Mittlerweile zeigen Phase-I/II-Studien mit zwei weiteren monoklonalen Antikörpern gegen CD38, nämlich mit Isatuximab und MOR 202, Ansprechraten von 20– 40% bei umfangreich vorbehandelten Patienten. Letztgenannter Antikörper führt nicht zur Komplementaktivierung, was sich günstig auf die Verträglichkeit auswirkt. Selinexor ist ein Inhibitor von „nuclear export“ und steht in den USA als Monotherapie vor der Registrierung. Derzeit wird Selinexor in Kombination mit Vd gegen Vd alleine in einer Phase-III-Studie geprüft. Venetoclax inhibiert bcl2, das bei Patienten mit t(11; 14) überexprimiert ist. Venetoclax führt als Monotherapie bei Patienten mit RRMM und t(4; 14) zu einer Ansprechrate von 40% und in Kombination mit Vd bei NDMM zu hohem Ansprechen (90%) unabhängig von der zytogenetischen Konstellation. Meflufen ist ein neues Alkylans, welches zu irreversiblen DNA-Schäden führt. Als Monosubstanz wurde damit in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 24% (Clinical-Benefit- Rate: 36%) erzielt. Von besonderem Interesse sind auch mit einem Toxin gekoppelte Antikörper gegen BCMA bzw. bispezifische Antikörper gegen BCMA sowie gegen andere Epitope an Myelomzellen.

Literatur: