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EHA 2018 in Stockholm: Highlights beim multiplen Myelom

<p class="article-intro">Mittlerweile haben die großen Kongresse wie ASCO und EHA fast den Charakter von Festivals angenommen. Bei jedem Meeting werden neue Daten vorgestellt, die nicht nur unser Verständnis von der Biologie der Erkrankung vertiefen, sondern den klinisch tätigen Kollegen auch neue „Tools“ in die Hand geben, die es ihnen erlauben, ihre Patienten besser zu betreuen und deren Lebenserwartung sowie Lebensqualität zu verbessern. Im Folgenden finden Sie eine subjektiv gefärbte Auswahl der präsentierten „Myelom-Highlights“.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Erstlinientherapie bei Patienten, die f&uuml;r eine Transplantation geeignet sind</h2> <p><strong>Autologe Stammzelltransplantation (ASCT) auch bei &auml;lteren Patienten vorteilhaft</strong><br /> Charlotte Pawlyn hat Teilergebnisse der Myeloma-XI-Studie zu Patienten &uuml;ber 65 Jahre pr&auml;sentiert.<sup>1</sup> In dieser Studie werden 2042 Patienten in Abh&auml;ngigkeit von ihrem Performance-Status sowie von der Einsch&auml;tzung ihres behandelnden Arztes bez&uuml;glich Transplantationsf&auml;higkeit, aber auch in Hinblick auf ihre Behandlungspr&auml;ferenz in einen &bdquo;intensiven&ldquo; bzw. in einen &bdquo;nicht intensiven&ldquo; Studienarm eingebracht. Das Ergebnis dieser Bewertung zeigt eine beachtliche &Uuml;berlappung im Altersbereich beider Patientengruppen (Abb. 1). Die Autoren haben au&szlig;erdem 389 transplantationsf&auml;hige Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT, Gruppe A) erhielten, mit 310 Patienten, die keine ASCT erhielten (Gruppe B), und 382 a priori nicht als transplantationsf&auml;hig eingesch&auml;tzten Patienten (Gruppe C) verglichen. Die Auswertung zeigte eine signifikante Verl&auml;ngerung des progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS) und des Gesamt&uuml;berlebens (OS) bei jenen Patienten, die eine ASCT erhielten (Gruppe A: 63,8 vs. Gruppe B: 46,1 vs. Gruppe C: 45,8 Monate). Die deutlich schlechteren Ergebnisse bei den nicht transplantierten Patienten waren im Wesentlichen davon unabh&auml;ngig, ob die Patienten prim&auml;r als transplantationsf&auml;hig oder nicht eingestuft wurden. Obwohl es sich hier um keine prospektiv randomisierte Studie handelt, zeigten die Post-hoc-Analysen keine wesentlichen Unterschiede in den Patientencharakteristika zwischen Gruppe A und B, was die Bedeutung der ASCT st&auml;rkt.<br /> <em>Somit l&auml;sst sich schlussfolgern, dass die ASCT allen transplantationsgeeigneten Patienten &uuml;ber 65 Jahre unabh&auml;ngig vom Alter als Standard angeboten werden sollte.</em></p> <p><strong>FORTE-Studie: Eine Induktionstherapie mit KRd f&uuml;hrt im Vergleich zu KCd zu tieferen Remissionen</strong><br /> In der FORTE-Studie wird unter anderem die Bedeutung von Lenalidomid bzw. von Cyclophosphamid als Kombinationspartner von Carfilzomib-Dexamethason evaluiert. Cyclophosphamid wird ja nach wie vor h&auml;ufig in Kombination mit Bortezomib- Dexamethason als Induktionstherapie vor ASCT eingesetzt, obwohl ein prospektiv randomisierter Vergleich von VCD (Bortezomib + Cyclophosphamid + Dexamethason) mit VTD (Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason) eine klare &Uuml;berlegenheit von VTD, insbesondere in Hinblick auf die Ansprechtiefe, gezeigt hat. Dies ist insofern relevant, als das Erreichen eines MRD-negativen (MRD<sup>neg</sup>) Status mit einem l&auml;ngeren Gesamt&uuml;berleben korreliert.<br /> In der FORTE-Studie werden 3 verschiedene Induktionstherapiearme verglichen, wobei in der von Francesca Gay vorgestellten Auswertung nur die Ansprechraten nach 4 Zyklen Induktionstherapie mit Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason (KRD) mit den mit Carfilzomib- Cyclophosphamid-Dexamethason (KCD) erzielten Ergebnisse verglichen wurden.<sup>2</sup> Dabei zeigte sich eine deutlich h&ouml;here Ansprechrate mit KRD (94 % ) im Vergleich zu KCD (86 % ). Unter KRD wurden auch h&auml;ufiger eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser, sowie eine prognostisch wichtige MRD-Negativit&auml;t nachgewiesen.<br /> <em>Da ein MRD<sup>neg</sup>-Status prognostisch relevant ist, sollten diese Befunde bei der Wahl der Induktionstherapie ber&uuml;cksichtigt werden und einer IMiD (einer immunmodulierenden Substanz) sollte der Vorzug gegen&uuml;ber Cyclophosphamid in Kombination mit einem Proteasominhibitor und Dexamethason einger&auml;umt werden.</em></p> <h2>Updates in der Erstlinientherapie f&uuml;r Patienten, die f&uuml;r eine Transplantation geeignet sind</h2> <p><strong>VTD ist nach langer Nachbeobachtung TD auch in Bezug auf OS &uuml;berlegen</strong><br /> Die Phase-III-Studie GIMEMAMMY- 3006 vergleicht Bortezomib-Thalidomid- Dexamethason (VTD) mit Thalidomid- Dexamethason (TD) als Induktionstherapie vor doppelter ASCT und als Konsolidierung danach bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM). Bis dato war f&uuml;r den VTD-Arm ein verl&auml;ngertes progressionsfreies &Uuml;berleben gezeigt worden, aber kein Vorteil im Gesamt&uuml;berleben. Paola Tacchetti pr&auml;sentierte beim EHA die finale Analyse der GIMEMA-3006-Studie,<sup>3</sup> die nach besonders langem Follow-up (Median 92,8 Monate) auch eine signifikante Verl&auml;ngerung des OS mit VTD &uuml;ber TD zeigen konnte. Dieser Vorteil war auch &uuml;ber alle Subgruppen hinweg zu beobachten. Das mediane OS wurde im VTD-Arm noch nicht erreicht, im TD-Arm lag das mediane OS bei 118,6 Monaten (HR: 0,71; p=0,024).<br /> <em>Diese Daten untermauern die Bedeutung einer Tripelkombination als Induktionstherapie.</em></p> <h2>Updates in der Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht f&uuml;r eine Transplantation geeignet sind</h2> <p><strong>ALCYONE: Halbierung des Risikos f&uuml;r Progression unter D-VMP im Vergleich zu VMP</strong><br /> In der ALCYONE-Studie, die erstmals im Dezember 2017 beim ASH vorgestellt wurde, wird Daratumuab plus Bortezomib- Melphalan-Prednison (D-VMP) gegen VMP bei &auml;lteren, neu diagnostizierten, nicht f&uuml;r eine Transplantation geeigneten Patienten gepr&uuml;ft. Jesus San-Miguel hat beim EHA ein Update nach einem medianen Follow-up von 16,5 Monaten vorgestellt.<sup>4</sup> Die Daten zum PFS sind nach wie vor beeindruckend; der Medianwert wurde in der D-VMP-Gruppe noch nicht erreicht, w&auml;hrend in der VMP-Gruppe das mediane PFS bei den &uuml;ber 75-j&auml;hrigen Patienten bei 20,4 Monate (HR: 0,53) und bei den unter 75-j&auml;hrigen Patienten bei 17,9 Monaten (HR: 0,49) lag. Dies zeigt, dass die beachtlichen Vorteile der Kombination von Daratumumab mit VMP unabh&auml;ngig vom Lebensalter sind.<br /> <em>Spannend bleibt, ob mit der Immun- Chemotherapie-Kombination erstmals auch ein signifikanter &Uuml;berlebensvorteil zu beobachten sein wird. Sollten diese Erwartungen erf&uuml;llt werden, so w&uuml;rde damit auch beim multiplen Myelom ein &bdquo;Lymphomlike&ldquo; Behandlungskonzept, welches einen monoklonalen Antik&ouml;rper mit einem Chemotherapie-Backbone kombiniert, in die klinische Praxis eingef&uuml;hrt werden.</em></p> <h2>Therapie im Rezidiv</h2> <p><strong>Elotuzumab f&uuml;hrt in Kombination mit Pomalidomid-Dexamethason zu einer beachtlichen Verl&auml;ngerung des PFS</strong><br /> Die Ergebnisse der ELOQUENT-3-Studie wurden von Meletios Dimopoulos als &bdquo;late-breaking abstract&ldquo; auf dem EHA 23 vorgestellt.<sup>5</sup> In dieser kleinen Phase-IIStudie wurden 117 Patienten mit RRMM mit &ge;2 Vortherapien in eine Gruppe mit Elotuzumab plus Pomalidomid-Dexamethason (EPd) und einen Therapiearm mit Pomalidomid-Dexamethason (Pd) alleine randomisiert. Mit der Elotuzumab-Kombination konnte im Vergleich zu Pd das Risiko f&uuml;r Progression oder Tod um 46 % (HR: 0,54) reduziert werden (Abb. 2). Dies ist &uuml;berraschend, da in der ELOQUENT- 2-Studie (Elotuzumab-Rd vs. Rd) zwar ein signifikanter Vorteil f&uuml;r die Tripelkombination beobachtet werden konnte, allerdings wurde in dieser Studie eine geringere HR-Rate f&uuml;r PFS beobachtet. Bemerkenswert ist auch die hervorragende Toleranz der Dreifachkombination mit einer geringeren Infektionsrate und au&szlig;er einer Lymphopenie keinen zus&auml;tzlich relevanten AEs. Bekanntlich entfaltet der gegen SLAMF7 spezifische Antik&ouml;rper keine direkte Antitumoraktivit&auml;t, sodass die hervorragende Wirkung &uuml;ber eine Aktivierung immunologischer Tumor&uuml;berwachungsmechanismen zu erkl&auml;ren ist.<br /> <em>Aufgrund dieser erfreulichen Beobachtung werden die Ergebnisse der laufenden ELOQUENT-1-Studie (Rd vs. Rd plus Elotuzumab bei nicht f&uuml;r die Transplantation geeigneten Patienten mit NDMM) sowie die Resultate laufender Studien bei transplantierbaren Patienten, in denen eine Standardtherapie mit und ohne Elotuzumab verglichen wird, mit besonderem Interesse erwartet.</em></p> <p><strong>ARROW-Studie: w&ouml;chentliches Carfilzomib &ndash; l&auml;ngeres PFS und h&ouml;herer Patientenkomfort im Vergleich zur Verabreichung zweimal w&ouml;chentlich</strong><br /> In der ARROW-Studie wurde eine Applikation von Carfilzomib (70mg/m<sup>2</sup>) einmal w&ouml;chentlich mit dem derzeit zugelassenen Regime, welches zwei Infusionen pro Woche (2x 27mg/m<sup>2</sup>) vorsieht, verglichen.<sup>6</sup> Mit der w&ouml;chentlichen Verabreichung wurde eine deutliche Verl&auml;ngerung des PFS (11,2 vs. 7,6 Monate) im Vergleich zur Standardapplikation erreicht (HR: 0,69; p=0,0014) (Abb. 3). Allerdings erhielten die Patienten in der konventionellen Behandlungsgruppe mit 54mg/m<sup>2</sup> im Vergleich zu 70mg/m<sup>2</sup> im experimentellen Arm eine deutlich niedrigere Dosis &ndash; sie wurde wegen der derzeitigen Zulassung in den USA so gew&auml;hlt. Neben der verbesserten Wirksamkeit ist die bessere Vertr&auml;glichkeit, insbesondere die geringere Kardiotoxizit&auml;t, auch in Hinblick auf das Alter der Patienten (Median 66 Jahre) erw&auml;hnenswert. Die Inzidenz von Hypertonie (Grad &ge;3) und Herzinsuffizienz (Grad &ge;3) lag bei der Carfilzomib-Verabreichung einmal w&ouml;chentlich im Vergleich zu zweimal w&ouml;chentlich bei 5,9 % vs. 5,5 % bzw. bei 2,9 % vs. 4,3 % .<br /> <em>Die Ergebnisse dieser Studie sind in vielfacher Weise f&uuml;r Patienten und Gesundheitssystem erfreulich, da sie ein l&auml;ngeres PFS, eine bessere Toleranz sowie eine Halbierung der Zahl der Klinikbesuche unter w&ouml;chentlicher Carfilzomib-Verabreichung aufzeigen.</em></p> <p><strong>Die OPTIMISMM-Studie</strong><br /> Pomalidomid plus Dexamethason (Pd) ist eine Standardtherapie f&uuml;r Patienten mit rezidiviertem oder refrakt&auml;rem Myelom (RRMM), die mindestens zwei vorausgegangene Therapien erhalten haben. In einer fr&uuml;heren randomisierten Phase-IIStudie konnte eine signifikante Verl&auml;ngerung des PFS und OS durch die Kombination mit Cyclophosphamid erreicht werden. Paul Richardson hat nun die Ergebnisse der OPTIMISMM-Studie vorgestellt, welche die Kombination von Pomalidomid und Vd mit Vd alleine bei RRMM-Patienten mit 1&ndash;3 Vortherapien verglichen hat.<sup>7</sup> Mit der Erweiterung von Vd mit Pomalidomid konnte eine signifikante Verl&auml;ngerung des PFS von 7,1 auf 11,2 Monate (HR: 0,61; p&lt;0,0001), bei guter Therapietoleranz, erzielt werden.<br /> <em>Dies zeigt, dass die schon zuvor mit anderen &bdquo;Backbone&ldquo;-Regimen wie Rd gemachten Erfahrungen auch auf Pd zutreffen und durch Kombination mit einer dritten Substanz aus einer anderen Substanzklasse eine wesentliche Verbesserung der wichtigsten Zielparameter, n&auml;mlich Ansprechrate, PFS und OS, erreicht werden kann. Derzeit laufen verschiedene Studien mit neuen potenziellen Kombinationspartnern f&uuml;r Pd, wie Daratumumab, Carfilzomib und Ixazomib, was die M&ouml;glichkeiten f&uuml;r die Rezidivtherapie erweitern sollte.</em></p> <p><strong>CAR-T-Zell-Therapie</strong><br /> Beim EHA wurden von Noopur Raje aktuelle Daten zum progressionsfreien &Uuml;berleben unter der Anti-BCMA-CAR-TZelltherapie (bb2121) vorgestellt (Abstract S138).<sup>8</sup> Die stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom sprachen mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 96 % sehr gut auf die Therapie an. Das mittlere progressionsfreie &Uuml;berleben lag jedoch &bdquo;nur&ldquo; bei 11,8 Monaten. Hier wird eine Limitation der derzeitigen CAR-T-Zelltherapie offenbar, da es selbst bei tiefem Ansprechen relativ rasch wieder zur Krankheitsprogredienz kommt. Ob dies auf eine kurze &Uuml;berlebensdauer der infundierten CAR-TZellen, auf &bdquo;Antigen-Escape&ldquo; der Myelomzellen oder auf andere Ursachen zur&uuml;ckzuf&uuml;hren ist, bedarf sorgf&auml;ltiger Kl&auml;rung.</p> <h2>Weitere interessante Entwicklungen</h2> <p>Mittlerweile zeigen Phase-I/II-Studien mit zwei weiteren monoklonalen Antik&ouml;rpern gegen CD38, n&auml;mlich mit Isatuximab und MOR 202, Ansprechraten von 20&ndash; 40 % bei umfangreich vorbehandelten Patienten. Letztgenannter Antik&ouml;rper f&uuml;hrt nicht zur Komplementaktivierung, was sich g&uuml;nstig auf die Vertr&auml;glichkeit auswirkt. Selinexor ist ein Inhibitor von &bdquo;nuclear export&ldquo; und steht in den USA als Monotherapie vor der Registrierung. Derzeit wird Selinexor in Kombination mit Vd gegen Vd alleine in einer Phase-III-Studie gepr&uuml;ft. Venetoclax inhibiert bcl2, das bei Patienten mit t(11; 14) &uuml;berexprimiert ist. Venetoclax f&uuml;hrt als Monotherapie bei Patienten mit RRMM und t(4; 14) zu einer Ansprechrate von 40 % und in Kombination mit Vd bei NDMM zu hohem Ansprechen (90 % ) unabh&auml;ngig von der zytogenetischen Konstellation. Meflufen ist ein neues Alkylans, welches zu irreversiblen DNA-Sch&auml;den f&uuml;hrt. Als Monosubstanz wurde damit in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 24 % (Clinical-Benefit- Rate: 36 % ) erzielt. Von besonderem Interesse sind auch mit einem Toxin gekoppelte Antik&ouml;rper gegen BCMA bzw. bispezifische Antik&ouml;rper gegen BCMA sowie gegen andere Epitope an Myelomzellen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1805_Weblinks_jatros_onko_1805_s26_abb1-3.jpg" alt="" width="1467" height="2827" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Pawlyn C et al.: Autologous stem cell transplantation is safe and effective for older myeloma patients: results from the myeloma XI trial. EHA 2018, Abstr. #S106 <strong>2</strong> Gay F et al.: Updated efficacy and MRD data according to riskstatus in newly diagnosed myeloma patients treated with carfilzomib plus lenalidomide or cyclophosphamide: results from the FORTE trial. EHA 2018, Abstr. #S109 <strong>3</strong> Tacchetti P et al.: A triplet bortezomib- and immunomodulator- based therapy before and after double ASCT improves overall survival of newly diagnosed MM patients: final analysis of phase 3 GIMEMA-MMY-3006 study. EHA 2018, Abstr. #S105 <strong>4</strong> San Miguel J et al.: Daratumumab plus bortezomib- melphalan-prednisone (VMP) in elderly (&ge;75 years of age) patients with newly diagnosed multiple myeloma ineligible for transplantation (ALCYONE). EHA 2018; Abstr. #S107 <strong>5</strong> Dimopoulos MA et al.: Elotuzumab plus pomalidomide/ dexamethasone (EPd) vs Pd for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): results from the phase 2, randomized open-label ELOQUENT-3 study. EHA 2018; Abstr. #LB2606 <strong>6</strong> Mateos MV et al.: Once-weekly vs twice-weekly carfilzomib dosing plus dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): results of the randomized phase 3 study A.R.R.O.W. EHA 2018; Abstr. #S849 <strong>7</strong> Richardson P et al.: OPTIMISMM: phase 3 trial of pomalidomide, bortezomib, and low-dose dexamethasone vs bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide- exposed patients with relapsed/refractory multiple myeloma. EHA 2018; Abstr. #S847 <strong>8</strong> Raje N et al.: bb2121 anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: updated results from a multicenter phase I study. EHA 2018; Abstr. #S138</p> </div> </p>
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