Fachthema

Myelodysplastisches Syndrom

Neue Wirkstoffe werden dringend benötigt

Jatros, 13.09.2018

Autor:
Univ.-Prof. Michael Pfeilstöcker
3. Medizinische Abteilung Hanusch-Krankenhaus, Wien
E-Mail: michael.pfeilstoecker@wgkk.at

Onkologie | Hämatologie

Es hat schon lange keine Neuzulassungen von Medikamenten für das myelodysplastische Syndrom (MDS) mehr gegeben. Beim Kongress der European Hematology Association (EHA) in Stockholm wurden frühe Phase-I/II-Daten zu neuen Substanzen präsentiert, die recht vielversprechend sind, aber durch große Phase-III-Studien bestätigt werden müssen. Es gab aber auch Updates von Phase-II/III-Studien, die auf neue Therapieoptionen hoffen lassen.

Keypoints

  • Patienten mit Niedrigrisiko- MDS, die auf Erythropoesestimulierende Agenzien refraktär sind oder rezidivieren, zeigten ein gutes Ansprechen auf Imetelstat. Weitere Studien, auch zur Sicherheit, sind notwendig.
  • Guadecitabin, ein hypomethylisierendes Agens der nächsten Generation, zeigte bei Hochrisiko-MDS in einer Phase-II-Studie gute Ansprechraten. Nun sind Vergleichsstudien mit dem derzeitigen Therapiestandard nötig.
  • Die Zugabe von Lenalidomid zur Standardtherapie mit Azacitidin brachte keine Vorteile gegenüber der Azacitidin- Monotherapie.
  • Eine zielgerichtete Therapie bei p53-mutierten MDSErkrankungen erscheint möglich: APR-246.
  • Eine intensive Chemotherapie kann bei bestimmten, ausgewählten MDS-Patienten Vorteile bringen. Eine generelle Empfehlung dafür gibt es nicht.

MDS mit niedrigem oder Intermediate-1-Risiko

Für Patienten mit einem Niedrigrisiko- MDS, die auf Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) refraktär sind oder rezidivieren, gibt es nur wenige Therapieoptionen. Die hier am weitesten entwickelte Substanz ist Luspatercept mit guten Phase-II-Daten; die zulassungsrelevante laufende Phase-III-Studie wird am ASH 2018 präsentiert werden. Für eine neue Substanz wurden beim EHA-Kongress aktuelle Daten der IMerge-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des Telomeraseinhibitors Imetelstat präsentiert. Die Substanz zielt auf Zellen mit kurzen Telomeren und aktiver Telomerase. IMerge ist eine noch laufende globale Studie mit transfusionsabhängigen MDS-Patienten mit niedrigem Krankheitsrisiko (IPSS Low oder Intermediate-1). Eingeschlossen sind sowohl ESA-r/r-Patienten als auch ESA-naive Patienten. Alle Patienten wurden im einarmigen Open-label-Teil der Studie alle vier Wochen mit 7,5mg/kg Imetelstat i.v. behandelt. Der primäre Endpunkt war die Rate von Patienten, die mindestens acht Wochen transfusionsunabhängig waren. Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem die Sicherheit und die Rate der hämatologischen Verbesserung.1
Insgesamt waren 38% der Patienten für länger als acht Wochen transfusionsunabhängig. Eine Verbesserung der Hämoglobinwerte trat bei 63% der Patienten ein. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutro- und Thrombozytopenien.1 Imetelstat ist eine interessante Substanz, wobei das Sicherheitsprofil aufgrund der Hämatotoxizität weiter untersucht werden sollte.

Optionen für Hochrisiko-MDS

Für Patienten mit Hochrisiko-MDS sind derzeit hypomethylisierende Substanzen (HMA) Standardtherapie: Azacitidin (AZA), die einzige in Europa zugelassene Substanz, und Decitabin (DAC) (nur FDAZulassung). Ein Dinukleotid-HMA der nächsten Generation ist Guadecitabin (SGI-110), das bereits seine Wirksamkeit bei AML und r/r-MDS gezeigt hat. Aktuell wurden nun Daten einer prospektiven Phase-II-Studie mit Guadecitabin bei nicht mit Chemotherapie vorbehandelten MDSPatienten präsentiert. Eingeschlossen waren Patienten mit Int-2 oder Hochrisiko- MDS. Primärer Endpunkt war die komplette Remission (CR), definiert als <5% Blasten mit vollständiger Erholung des peripheren Blutes.
Insgesamt wurden 83 Patienten behandelt, sie erhielten im Durchschnitt fünf Zyklen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag bei 8,6 Monaten. Eine CR wurde bei 23% der Patienten dokumentiert, CRp bei 3% und eine hämatologische Besserung bei 37%. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen. Das mediane OS lag bei 14 Monaten und entsprach damit weitgehend dem OS unter AZA.2 Allerdings waren in diese Studie Patienten mit einer Hochrisiko-Zytogenetik wie p53- Mutationen eingeschlossen. Bevor man die Substanz endgültig beurteilen kann, sind jedoch randomisierte Vergleichsstudien mit dem derzeitigen Therapiestandard notwendig.
Eine zweite Phase-II-Studie, die Hochrisiko- MDS-Patienten einschloss, verglich den derzeitigen Standard, die AZA-Monotherapie, mit einer Kombination aus AZA plus Lenalidomid (LEN) bei MDS-Patienten mit 5q-Deletion (del(5q)). LEN hat bei del(5q)-MDS mit geringerem Risiko bereits Antitumoreffekte gezeigt und hoch dosiert auch bei myeloischen Krankheiten mit del(5q). In die beim EHA präsentierte Untersuchung wurden 72 Patienten mit Hochrisiko-MDS (mindestens IPSS Int-2) und mit AML mit multilineärer Dysplasie und 20–29% Blasten sowie del(5q) eingeschlossen. Sie erhielten entweder die Standarddosis AZA oder AZA/LEN. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate (ORR) nach IWG-2006-Kriterien.
Die Zugabe von LEN konnte weder die Ansprechrate verbessern noch das OS verlängern.3 Überraschend ist dieses Ergebnis nicht, denn es bestätigt die einarmigen Phase-II-Studien in diesem Setting. Es gibt zwar immer wieder Patienten, die gut auf diese Kombination ansprechen, sie ist aber auch mit einer höheren Toxizität verbunden. Zudem sprechen Hochrisiko- MDS-Patienten mit p53-Mutationen oder einem komplexen Karyotyp generell schlechter an. Es gab bisher noch keine Kombination, die besser gewesen wäre als die Einzelsubstanz.
Ein bedeutendes Problem stellen p53- mutierte HR-MDS-Patienten dar. Zwar können mit HMA bessere Ergebnisse erzielt werden, die Gesamtaussichten sind allerdings schlecht. Ein neuer Therapieansatz stellt eine Substanz dar, die bei mutierten p53-Proteinen die ursprüngliche Konformation wiederherstellt. APR-246 (PRIMAmet) bindet Cysteinreste im mutierten p53, stabilisiert das Protein und stellt die für die DNA-Bindung erforderliche Konformation wieder her. In einer am EHA präsentierten Phase-I-Studie wurden 12 HMA-naive p53-mutierte Patienten mit dieser Substanz in Kombination mit Azacitidin behandelt. Eine hohe CR-Rate (80%) mit molekularen Remissionen bei Ansprechen wurde erzielt, eine gute Verträglichkeit berichtet. Diese präliminären Ergebnisse lassen Folgedaten mit Spannung erwarten.4

Chemotherapie bei MDS

In den aktuellen Leitlinien gibt es keine Empfehlung mehr für eine Chemotherapie bei MDS. Beim EHA-Kongress wurde ein Poster zur Chemotherapie bei jüngeren MDS-Patienten (<60 Jahre) präsentiert. In dieser Subgruppe wird häufiger noch eine intensivierte Chemotherapie eingesetzt. In der retrospektiven Analyse wurden Charakteristik und Outcomes von 106 MDSPatienten unter 60 Jahren mit ≥10% Blasten im Knochenmark untersucht, von denen 57 mit HMA und 49 mit einer Anthrazyklin- Cytarabin-basierten Chemotherapie behandelt wurden. Die Patienten in der Chemotherapiegruppe waren allerdings signifikant jünger als jene in der HMA-Gruppe (45 vs. 55 Jahre; p=0,03) und hatten einen höheren Anteil an Knochenmarkblasten (15% vs. 13%; p<0,001). Außerdem war die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine prognostisch ungünstige Zytogenetik aufweisen, geringer (27% vs. 46%; p=0,05). Bei diesen Patienten war die Dauer bis zum Therapieansprechen kürzer (1 Monat vs. 2 Monate; p<0,001) und die ORR höher (82% vs. 60%; p=0,02) (Abb. 1a/b).5 Das bedeutet, dass die Chemotherapie bei einzelnen ausgewählten Patienten durchaus in Erwägung gezogen werden kann. Eine generelle Empfehlung, alle MDS-Patienten unter 60 Jahren mit einer Chemotherapie zu behandeln, kann jedoch nicht gegeben werden, da die Auswahl der Patienten für diese Therapiemodalität unklar bleibt. Sinnvoll kann Chemotherapie nur dann sein, wenn anschließend eine Transplantation geplant ist. Ob eine Transplantation upfront ohne jegliche Vorbehandlung möglich und sinnvoll ist, ist Gegenstand aktueller Studien.

Literatur: